Źródło: WuXi AppTec

W ostatnich latach dziedzina terapii RNA wykazała wybuchowy trend –tylko w ciągu ostatnich 5 lat FDA zatwierdziła 11 terapii RNA, a liczba ta przekracza nawet sumę wcześniej zatwierdzonych terapii RNA!W porównaniu z tradycyjnymi terapiami terapia RNA może szybko opracować terapie celowane o wyższym wskaźniku sukcesu, o ile znana jest sekwencja genu celu.Z drugiej strony większość terapii RNA jest nadal dostępna tylko w leczeniu rzadkich chorób, a rozwój takich terapii wciąż napotyka wiele wyzwań pod względem trwałości, bezpieczeństwa i dostarczania terapii.W dzisiejszym artykule ptZespół ds. treści WuXi AppTec dokona przeglądu postępów w dziedzinie terapii RNA w ciągu ostatniego roku i wraz z czytelnikami będzie oczekiwał przyszłości tej wschodzącej dziedziny.

▲ 11 terapii RNA lub szczepionek zostało zatwierdzonych przez FDA w ciągu ostatnich 5 lat

Od rzadkich chorób po powszechne choroby, kwitnie więcej kwiatów

W nowej epidemii korony szczepionka mRNA narodziła się znikąd i spotkała się z szerokim zainteresowaniem branży.Poprzełom w rozwoju szczepionek przeciw chorobom zakaźnym, kolejnym poważnym wyzwaniem stojącym przed technologią mRNA jest rozszerzenie zakresu zastosowania do leczenia i zapobiegania większej liczbie chorób.
Pomiędzy nimi,zindywidualizowane szczepionki przeciwnowotworowe są ważnym obszarem zastosowań technologii mRNA, a także widzieliśmy pozytywne wyniki kliniczne kilku szczepionek przeciwnowotworowych w tym roku.Tylko w tym miesiącu zindywidualizowana szczepionka przeciwnowotworowa opracowana wspólnie przez firmy Moderna i Merck, w połączeniu z inhibitorem PD-1 Keytruda,zmniejszyło ryzykonawrotu lub zgonu u pacjentów z czerniakiem w III i IV stopniu zaawansowania po całkowitej resekcji guza o 44% (w porównaniu z monoterapią Keytruda).W komunikacie prasowym zwrócono uwagę, że po raz pierwszy szczepionka przeciwnowotworowa mRNA wykazała skuteczność w leczeniu czerniaka w randomizowanym badaniu klinicznym, co jest przełomowym wydarzeniem w rozwoju szczepionek przeciwnowotworowych mRNA.
Ponadto szczepionki mRNA mogą również wzmacniać efekt terapeutyczny terapii komórkowej.Na przykład badanie przeprowadzone przez BioNTech wykazało, że jeśli pacjentom najpierw poda się infuzję małej dawki terapii CAR-T ukierunkowanej na CLDN6BNT211, a następnie wstrzyknięte ze szczepionką mRNA kodującą CLDN6, mogą stymulować komórki CAR-T in vivo poprzez ekspresję CLDN6 na powierzchni komórek prezentujących antygen.Amplifikacja, tym samym wzmacniając działanie przeciwnowotworowe.Wstępne wyniki wykazały, że 4 z 5 pacjentów, którzy otrzymali terapię skojarzoną, uzyskało częściową odpowiedź, czyli 80%.

Poza terapią mRNA dobre wyniki w poszerzaniu zakresu chorób osiągnęła również terapia oligonukleotydowa i terapia RNAi.W leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B prawie 30% pacjentów nie jest w stanie wykryć antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B i DNA wirusa zapalenia wątroby typu B in vivo po zastosowaniu antysensownej terapii oligonukleotydowejbepirovirsen opracowany wspólnie przez GSK i Ionisprzez 24 tygodnie.U niektórych pacjentów nawet po 24 tygodniach od zaprzestania leczenia te markery wirusowego zapalenia wątroby typu B były nadal niewykrywalne w organizmie.
Przypadkowo, terapia RNAiVIR-2218 opracowany wspólnie przez Vir Biotechnology i Alnylam został połączonyz interferonem α, aw badaniach klinicznych fazy 2 około 30% pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B również nie wykryło antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg).Ponadto u tych pacjentów rozwinęły się przeciwciała przeciwko białku zapalenia wątroby typu B, wykazujące pozytywną odpowiedź układu odpornościowego.Biorąc te wyniki razem, branża wskazuje, że terapia RNA może być kluczem do funkcjonalnego wyleczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B.
To może być dopiero początek terapii RNA w powszechnych chorobach.Zgodnie z planem badawczo-rozwojowym Alnylam opracowuje również terapie RNAi do leczenia nadciśnienia, choroby Alzheimera i niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby, a przyszłość jest warta patrzenia w przyszłość.

Przełamanie wąskiego gardła dostarczania terapii RNA

Dostarczanie terapii RNA jest jednym z wąskich gardeł ograniczających jej zastosowanie.Naukowcy opracowują również różne technologie, aby konkretnie dostarczać terapię RNA do narządów i tkanek innych niż wątroba.
Jedną z potencjalnych metod jest „wiązanie” terapeutycznych RNA z tkankowo specyficznymi cząsteczkami.Na przykład firma Avidity Biosciences ogłosiła niedawno, że jej platforma technologiczna może łączyć przeciwciała monoklonalne z oligonukleotydami w celuskutecznie wiążą siRNA.wysyłane do mięśni szkieletowych.W komunikacie prasowym zwrócono uwagę, że po raz pierwszy siRNA można z powodzeniem ukierunkować i dostarczyć do ludzkiej tkanki mięśniowej, co jest wielkim przełomem w dziedzinie terapii RNA.

Źródło obrazu: 123RF

Oprócz technologii koniugacji przeciwciał, wiele firm opracowujących nanocząsteczki lipidowe (LNP) również „uaktualnia” takie nośniki.Na przykład, ReCode terapeutycznewykorzystuje swoją unikalną technologię selektywnego celowania w narządy LNP (SORT), aby dostarczać różnorodne rodzaje terapii RNA do płuc, śledziony, wątroby i innych narządów.W tym roku firma ogłosiła zakończenie rundy finansowania serii B o wartości 200 mln USD, w której udział wezmą działy venture capital firm Pfizer, Bayer, Amgen, Sanofi i innych dużych firm farmaceutycznych.Kernal Biologics, który również otrzymał w tym roku 25 milionów dolarów finansowania serii A, opracowuje również LNP, które nie gromadzą się w wątrobie, ale mogą dostarczać mRNA do komórek docelowych, takich jak mózg lub określone nowotwory.
Firma Orbital Therapeutics, która zadebiutowała w tym roku, również traktuje dostarczanie terapii RNA jako kluczowy kierunek rozwoju.Dzięki integracji technologii RNA i mechanizmów dostarczania firma zamierza zbudować unikalną platformę technologiczną RNA, która może wydłużyć trwałość i okres półtrwania innowacyjnych środków terapeutycznych RNA oraz dostarczać je do wielu różnych typów komórek i tkanek.

W historycznym momencie pojawia się nowy rodzaj terapii RNA

Na dzień 21 grudnia tego roku w dziedzinie terapii RNA odbyło się 31 wydarzeń finansowanych na wczesnym etapie (szczegóły w metodologii na końcu artykułu), w których uczestniczyło 30 najnowocześniejszych firm (jedna firma otrzymała finansowanie dwukrotnie), na łączną kwotę finansowania 1,74 miliarda dolarów amerykańskich.Analiza tych spółek pokazuje, że inwestorzy są bardziej optymistycznie nastawieni do tych najnowocześniejszych spółek, od których oczekuje się rozwiązania wielu wyzwań związanych z terapią RNA, aby w pełni wykorzystać potencjał terapii RNA i przynieść korzyści większej liczbie pacjentów.
Istnieją też dobrze zapowiadające się firmy, które opracowują zupełnie nowe rodzaje leków RNA.W przeciwieństwie do tradycyjnych oligonukleotydów, RNAi lub mRNA, nowe typy cząsteczek RNA opracowane przez te firmy mają przebić się przez wąskie gardło istniejących terapii.
Circular RNA jest jednym z gorących punktów w branży.W porównaniu z liniowym mRNA, technologia kołowego RNA opracowana przez najnowocześniejszą firmę Orna Therapeutics pozwala uniknąć rozpoznania przez wrodzony układ odpornościowy i egzonukleazy, co nie tylko znacznie zmniejsza immunogenność, ale także ma wyższą stabilność.Ponadto, w porównaniu z liniowym RNA, pofałdowana konformacja kolistego RNA jest mniejsza, a bardziej koliste RNA można załadować tym samym LNP, poprawiając skuteczność dostarczania terapii RNA.Cechy te mogą pomóc w zwiększeniu mocy i trwałości środków terapeutycznych opartych na RNA.
W tym roku firma zakończyła rundę finansowania serii B o wartości 221 mln USD, a także osiągnęła poziom badań iwspółpracy rozwojowej z firmą Merck do 3,5 mld USD.Ponadto Orna wykorzystuje również koliste RNA do bezpośredniego generowania terapii CAR-T u zwierząt, uzupełniając dowódpojęcie.
Oprócz kolistego RNA inwestorzy preferowali również technologię samowzmacniającego się mRNA (samRNA).Technologia ta opiera się na mechanizmie samoamplifikacji wirusów RNA, który może indukować replikację sekwencji samRNA w cytoplazmie, przedłużając kinetykę ekspresji leków mRNA, zmniejszając w ten sposób częstotliwość podawania.W porównaniu z tradycyjnym liniowym mRNA, samRNA jest w stanie utrzymać podobne poziomy ekspresji białka przy około 10-krotnie niższych dawkach.W tym roku firma RNAimmune, która koncentruje się na rozwoju tej dziedziny, otrzymała finansowanie serii A w wysokości 27 mln USD.
Warto również czekać na technologię tRNA.Terapia oparta na tRNA może „ignorować” niewłaściwy kodon stop, gdy komórka wytwarza białko, dzięki czemu produkowane jest normalne białko pełnej długości.Ponieważ istnieje znacznie mniej typów kodonów stop niż związanych z nimi chorób, terapia tRNA ma potencjał do opracowania pojedynczej terapii, która może leczyć wiele chorób.W tym roku firma hC Bioscience, która koncentruje się na terapii tRNA, zebrała łącznie 40 mln USD w ramach finansowania serii A.

Epillog

Jako nowy model leczenia, terapia RNA osiągnęła szybki rozwój w ostatnich latach, a wiele terapii zostało zatwierdzonych.Na podstawie najnowszych osiągnięć w branży można zauważyć, że najnowocześniejsze terapie RNA poszerzają zakres chorób, które mogą leczyć takie terapie, pokonując różne wąskie gardła w ukierunkowanym dostarczaniu i opracowując nowe cząsteczki RNA, aby przezwyciężyć ograniczenia istniejących terapii pod względem skuteczności i trwałości.wiele wyzwań.W tej nowej erze terapii RNA te najnowocześniejsze firmy mogą stać się przedmiotem zainteresowania branży w ciągu najbliższych kilku lat.

Produkty powiązane:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-taqman-product/

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/