Geny to podstawowe jednostki genetyczne kontrolujące cechy.Z wyjątkiem genów niektórych wirusów, które składają się z RNA, geny większości organizmów składają się z DNA.Większość chorób organizmów jest spowodowana interakcją między genami a środowiskiem.Terapia genowa może zasadniczo wyleczyć lub złagodzić wiele chorób.Terapię genową uważa się za rewolucję w dziedzinie medycyny i farmacji.Leki do terapii genowej w szerokim znaczeniu obejmują leki oparte na DNA zmodyfikowanym DNA (takie jak leki do terapii genowej in vivo oparte na wektorach wirusowych, leki do terapii genowej in vitro, leki na nagich plazmidach itp.) i leki RNA (takie jak antysensowne leki oligonukleotydowe, leki siRNA i terapia genowa mRNA itp.);wąski sens Leki do terapii genowej obejmują głównie leki z plazmidowym DNA, leki do terapii genowej oparte na wektorach wirusowych, leki do terapii genowej oparte na wektorach bakteryjnych, systemy edycji genów i leki do terapii komórkowej do modyfikacji genów in vitro.Po latach krętego rozwoju leki stosowane w terapii genowej osiągnęły zachęcające wyniki kliniczne.(Nie licząc szczepionek DNA i szczepionek mRNA) Obecnie na świecie dopuszczono do obrotu 45 leków terapii genowej.W tym roku dopuszczono do obrotu łącznie 9 terapii genowych, w tym 7 terapii genowych dopuszczonych do obrotu po raz pierwszy w tym roku, a mianowicie: CARVYKTI, Amvuttra, Upstaza, Roctavian, Hemgenix, Adstiladrin i Ebvallo (Uwaga: pozostałe dwie zostały zatwierdzone w Stanach Zjednoczonych w tym roku. Pierwsza partia terapii genowych, które mają zostać wprowadzone na rynek to: ① Zynteglo, który został zatwierdzony przez FDA do sprzedaży w Stanach Zjednoczonych w sierpniu 20 22 i został dopuszczony do obrotu przez Unię Europejską w 2019 r.; .) Wraz z wprowadzaniem na rynek coraz większej liczby produktów terapii genowej i szybkim rozwojem technologii terapii genowej, terapia genowa ma zapoczątkować okres szybkiego rozwoju.

Klasyfikacja terapii genowej (Źródło zdjęcia: Bio-Matrix)

W tym artykule wymieniono 45 terapii genowych (z wyłączeniem szczepionek DNA i szczepionek mRNA), które zostały zatwierdzone do obrotu.

1. Terapia genowa in vitro

(1) Strimvelis

Firma: opracowany przez GlaxoSmithKline (GSK).

Czas wprowadzenia na rynek: został dopuszczony do obrotu przez Unię Europejską w maju 2016 r.

Wskazania: Leczenie ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID).

Uwagi: Ogólny proces tej terapii polega na pobraniu własnych hematopoetycznych komórek macierzystych pacjenta, namnażaniu ich i hodowli in vitro, następnie zastosowaniu retrowirusa do wprowadzenia funkcjonalnej kopii genu ADA (deaminazy adenozynowej) do hematopoetycznych komórek macierzystych, a na końcu wstrzyknięciu zmodyfikowanych hematopoetycznych komórek macierzystych z powrotem do organizmu.Wyniki kliniczne wskazują, że 3-letni wskaźnik przeżycia pacjentów z ADA-SCID leczonych produktem Strimvelis wynosi 100%.

(2) Zalmoksis

Firma: Wyprodukowano przez włoską firmę MolMed.

Czas wprowadzenia na rynek: Uzyskano warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu z Unii Europejskiej w 2016 roku.

Wskazania: Stosowany jest w terapii uzupełniającej układu odpornościowego pacjentów po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Uwagi: Zalmoxis jest allogeniczną samobójczą immunoterapią genową z limfocytów T, zmodyfikowaną przez wektory retrowirusowe.Ta metoda wykorzystuje wektory retrowirusowe do genetycznej modyfikacji allogenicznych komórek T, tak aby genetycznie zmodyfikowane komórki T wyrażały geny samobójcze 1NGFR i HSV-TK Mut2, umożliwiając ludziom stosowanie leków gancyklowiru (gancyklowiru) w dowolnym momencie w celu zabicia komórek T, które powodują niepożądane reakcje immunologiczne, zapobiegają możliwemu dalszemu pogorszeniu GVHD i zapewniają pooperacyjną odbudowę funkcji odpornościowych u haploidentycznych pacjentów z HSCT Escort.

(3) Invossa-K

Firma: opracowany przez TissueGene (KolonTissueGene).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do wprowadzenia na giełdę w Korei Południowej w lipcu 2017 r.

Wskazania: Leczenie zwyrodnieniowego zapalenia stawu kolanowego.

Uwagi: Invossa-K jest alogeniczną komórkową terapią genową z udziałem ludzkich chondrocytów.Komórki allogeniczne są genetycznie modyfikowane in vitro, a zmodyfikowane komórki mogą eksprymować i wydzielać transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1) po dostawowym wstrzyknięciu.β1), poprawiając w ten sposób objawy choroby zwyrodnieniowej stawów.Wyniki kliniczne pokazują, że Invossa-K może znacznie złagodzić zapalenie stawów kolanowych.Został cofnięty w 2019 roku przez Koreańską Agencję ds. Żywności i Leków, ponieważ producent błędnie oznaczył użyte składniki.

(4) Zynteglo

Firma: Zbadane i opracowane przez bluebird bio.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia do obrotu w 2019 r. i zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w Stanach Zjednoczonych w sierpniu 2022 r.

Wskazania: Leczenie zależnej od przetoczeń β-talasemii.

Uwagi: Zynteglo to lentiwirusowa terapia genowa in vitro polegająca na wprowadzeniu funkcjonalnej kopii normalnego genu β-globiny (gen βA-T87Q-globiny) do hematopoetycznych komórek macierzystych pobranych od pacjenta za pomocą wektora lentiwirusowego, a następnie reinfuzji tych genetycznie zmodyfikowanych autologicznych krwiotwórczych komórek macierzystych pacjentowi.Gdy pacjent ma prawidłowy gen βA-T87Q-globiny, może wytwarzać normalne białko HbAT87Q, które może skutecznie zmniejszyć lub wyeliminować potrzebę transfuzji krwi.Jest to jednorazowa terapia mająca na celu zastąpienie dożywotnich transfuzji krwi i leków przez całe życie dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych.

(5) Skysona

Firma: Zbadane i opracowane przez bluebird bio.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia do obrotu w lipcu 2021 r. i zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w Stanach Zjednoczonych we wrześniu 2022 r.

Wskazania: Leczenie wczesnej mózgowej adrenoleukodystrofii (CALD).

Uwagi: Terapia genowa Skysona jest jedyną jednorazową terapią genową zatwierdzoną do leczenia mózgowej adrenoleukodystrofii (CALD) we wczesnym stadium.Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) to lentiwirusowa terapia genowa in vitro hematopoetycznych komórek macierzystych Lenti-D.Ogólny przebieg terapii jest następujący: autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste są pobierane od pacjenta, transdukowane i modyfikowane przez lentiwirusa niosącego ludzki gen ABCD1 in vitro, a następnie ponownie podawane pacjentowi.Jest stosowany w leczeniu pacjentów w wieku poniżej 18 lat z mutacjami genu ABCD1 i CALD.

(6) Kymriasz

FIRMA: opracowany przez Novartis.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez FDA do obrotu w sierpniu 2017 r.

Wskazania: Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) prekursorowej B-komórkowej oraz nawrotowej i opornej na leczenie DLBCL.

Uwagi: Kymriah to lentiwirusowy lek do terapii genowej in vitro, pierwsza dopuszczona do obrotu na świecie terapia CAR-T, ukierunkowana na CD19 i wykorzystująca czynnik kostymulujący 4-1BB.Kosztuje 475 000 USD w USA i 313 000 USD w Japonii.

(7) Takcarta

Firma: opracowany przez Kite Pharma, spółkę zależną Gilead (GILD).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w październiku 2017 r.;Fosun Kite wprowadził technologię Yescarta firmy Kite Pharma i po uzyskaniu autoryzacji wyprodukował ją w Chinach.Zatwierdzony do wyświetlania w kraju.

Wskazania: Leczenie nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka z dużych komórek B.

Uwagi: Yescarta to retrowirusowa terapia genowa in vitro, która jest drugą zarejestrowaną terapią CAR-T na świecie.Celuje w CD19 i przyjmuje kostymulator CD28.W Stanach Zjednoczonych wyceniono go na 373 000 USD.

(8) Tecartus

Firma: opracowany przez Gilead (GILD).

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w lipcu 2020 r.

Wskazania: W przypadku nawrotu lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza.

Uwagi: Tecartus jest autologiczną terapią komórkową CAR-T ukierunkowaną na CD19 i jest trzecią terapią CAR-T dopuszczoną do obrotu na świecie.

(9) Breyanzi

FIRMA: opracowany przez firmę Bristol-Myers Squibb (BMS).

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w lutym 2021 r.

Wskazania: Nawracający lub oporny na leczenie (R/R) chłoniak z dużych komórek B (LBCL).

Uwagi: Breyanzi to terapia genowa in vitro oparta na lentiwirusie, czwarta terapia CAR-T dopuszczona do obrotu na świecie, ukierunkowana na CD19.Zatwierdzenie firmy Breyanzi jest kamieniem milowym dla firmy Bristol-Myers Squibb w dziedzinie immunoterapii komórkowej, którą uzyskała, przejmując Celgene za 74 miliardy dolarów w 2019 roku.

(10) Abekma

Firma: opracowany wspólnie przez Bristol-Myers Squibb (BMS) i bluebird bio.

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w marcu 2021 r.

Wskazania: nawracający lub oporny na leczenie szpiczak mnogi.

Uwagi: Abecma jest terapią genową in vitro opartą na lentiwirusie, pierwszą na świecie terapią komórkową CAR-T ukierunkowaną na BCMA i piątą terapią CAR-T zatwierdzoną przez FDA.Zasada działania leku polega na ekspresji chimerycznych receptorów BCMA na własnych limfocytach T pacjenta poprzez modyfikację genów za pośrednictwem lentiwirusa in vitro.Leczenie mające na celu wyeliminowanie niezmodyfikowanych genetycznie limfocytów T u pacjentów, a następnie reinfuzję zmodyfikowanych limfocytów T, które poszukują i zabijają komórki nowotworowe wykazujące ekspresję BCMA u pacjentów.

(11) Libmeldy

FIRMA: Opracowany przez Orchard Therapeutics.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia na giełdę w grudniu 2020 r.

Wskazania: Leczenie leukodystrofii metachromatycznej (MLD).

Uwagi: Libmeldy jest terapią genową opartą na autologicznych komórkach CD34+ modyfikowanych genetycznie in vitro przez lentiwirusa.Dane kliniczne wskazują, że pojedyncza infuzja dożylna produktu leczniczego Libmeldy może skutecznie zmienić przebieg MLD o wczesnym początku w porównaniu z ciężkimi zaburzeniami motorycznymi i poznawczymi u nieleczonych pacjentów w tym samym wieku.

(12) Benoda

Firma: opracowany przez WuXi Giant Nuo.

Czas wprowadzenia na rynek: Oficjalnie zatwierdzony przez NMPA we wrześniu 2021 r.

Wskazania: Leczenie dorosłych pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie chłoniakiem z dużych komórek B (r/r LBCL) po leczeniu systemowym drugiego lub wyższego rzutu.

Uwagi: Beinoda jest terapią genową anty-CD19 CAR-T, a także podstawowym produktem firmy WuXi Juro.Jest to drugi produkt CAR-T zatwierdzony w Chinach, z wyjątkiem nawrotowego/opornego na leczenie chłoniaka z dużych limfocytów B. Firma WuXi Giant Nuo planuje również opracowanie zastrzyków Regiorensai do leczenia wielu innych wskazań, w tym chłoniaka grudkowego (FL), chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), rozlanego chłoniaka z dużych komórek B drugiego rzutu (DLBCL) i ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL).

(13) KARWYKTI

Firma: Pierwszy produkt firmy Legend Biotech dopuszczony do obrotu.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w lutym 2022 r.

Wskazania: w leczeniu nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (R/R MM).

Uwagi: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, w skrócie Cilta-cel) jest immunologiczną terapią genową komórek CAR-T z dwoma jednodomenowymi przeciwciałami ukierunkowanymi na antygen dojrzewania komórek B (BCMA).Dane wskazują, że CARVYKTI U pacjentów z nawracającym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej cztery lub więcej terapii (w tym inhibitory proteasomu, immunomodulatory i przeciwciała monoklonalne anty-CD38), wykazano, że całkowity odsetek odpowiedzi wynosi 98%.

(14)Ebvallo

FIRMA: Opracowany przez Atara Biotherapeutics.

Komisji Europejskiej (KE) do obrotu w grudniu 2022 r., jest to pierwsza na świecie uniwersalna terapia komórkami T dopuszczona do obrotu.

Wskazania: W monoterapii potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (EBV+PTLD) związanej z wirusem Epsteina-Barra (EBV) leczonymi pacjentami muszą być osoby dorosłe i dzieci w wieku powyżej 2 lat, które otrzymały wcześniej co najmniej jeden inny lek.

Uwagi: Ebvallo jest allogeniczną, specyficzną dla EBV, uniwersalną terapią genową komórek T, która celuje i eliminuje komórki zakażone EBV w sposób ograniczony do HLA.Zatwierdzenie tej terapii opiera się na wynikach kluczowego badania klinicznego fazy 3, a wyniki wykazały, że ORR w grupie HCT i grupie SOT wynosił 50%.Odsetek całkowitej remisji (CR) wynosił 26,3%, częściowej remisji (PR) 23,7%, a mediana czasu do remisji (TTR) wynosiła 1,1 miesiąca.Spośród 19 pacjentów, którzy osiągnęli remisję, 11 miało czas trwania odpowiedzi (DOR) dłuższy niż 6 miesięcy.Ponadto, jeśli chodzi o bezpieczeństwo, nie wystąpiły żadne działania niepożądane, takie jak choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD) lub zespół uwalniania cytokin związany z Ebvallo.

2. Terapia genowa in vivo oparta na wektorach wirusowych

(1) Gendicine/Jin Sheng

Firma: opracowany przez firmę Shenzhen Saibainuo.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do notowań w Chinach w 2003 r.

Wskazania: Leczenie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.

Uwaga: rekombinowany ludzki adenowirus p53 do wstrzykiwań Gendicine/Jinyousheng jest lekiem do terapii genowej wektora adenowirusa z niezależnymi prawami własności intelektualnej należącymi do Shenzhen Saibainuo Company.Ludzki adenowirus typu 5 składa się z ludzkiego adenowirusa typu 5. Ten pierwszy jest główną strukturą przeciwnowotworowego działania leku, a drugi działa głównie jako nośnik.Wektor adenowirusowy przenosi gen terapeutyczny p53 do komórki docelowej, wyraża gen supresorowy guza p53 w komórce docelowej i ekspresję jego genu. Produkt może regulować w górę różne geny przeciwnowotworowe i regulować w dół aktywność różnych onkogenów, wzmacniając w ten sposób efekt supresorowy guza w organizmie i osiągając cel zabijania guzów.

(2) Rygwir

Firma: opracowany przez Latima Company, Łotwa.

Czas wystawienia: Zatwierdzono do wystawienia na Łotwie w 2004 r.

Wskazania: Do leczenia czerniaka.

Uwagi: Rigvir jest terapią genową opartą na zmodyfikowanym genetycznie wektorze enterowirusa ECHO-7.Obecnie lek został przyjęty na Łotwie, w Estonii, Polsce, Armenii, Białorusi itp., a także przechodzi rejestrację EMA w krajach UE.Przypadki kliniczne w ciągu ostatnich dziesięciu lat dowiodły, że wirus onkolityczny Rigvir jest bezpieczny i skuteczny oraz może zwiększyć przeżywalność pacjentów z czerniakiem o 4-6 razy.Ponadto, ta terapia ma również zastosowanie do wielu innych nowotworów, w tym raka jelita grubego, raka trzustki, raka pęcherza moczowego, raka nerki, raka prostaty, raka płuc, raka macicy, mięsaka limfatycznego itp.

(3) Onkoryna

Firma: opracowany przez Shanghai Sanwei Biological Company.

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzono do obrotu w Chinach w 2005 r.

Wskazania: leczenie nowotworów głowy i szyi, raka wątroby, raka trzustki, raka szyjki macicy i innych nowotworów.

Uwagi: Oncorine (安科瑞) jest produktem terapii genowej wirusem onkolitycznym wykorzystującym jako nośnik adenowirus.Otrzymuje się onkolitycznego adenowirusa, który może specyficznie replikować się w nowotworach z niedoborem genu p53 lub nieprawidłowych nowotworach, prowadząc do lizy komórek nowotworowych, zabijając w ten sposób komórki nowotworowe.bez uszkadzania normalnych komórek.Badania kliniczne wykazały, że Ankerui ma dobre bezpieczeństwo i skuteczność w przypadku różnych nowotworów złośliwych.

(4) Glybera

Firma: opracowany przez uniQure.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do notowań w Europie w 2012 r.

Wskazania: Leczenie niedoboru lipazy lipoproteinowej (LPLD) z ciężkimi lub nawracającymi epizodami zapalenia trzustki pomimo ścisłego ograniczenia diety tłuszczowej.

Uwagi: Glybera (alipogene tiparvovec) jest lekiem terapii genowej opartym na AAV, który wykorzystuje AAV jako nośnik do transdukcji terapeutycznego genu LPL do komórek mięśniowych, dzięki czemu odpowiednie komórki mogą wytwarzać pewną ilość lipazy lipoproteinowej. Aby złagodzić chorobę, terapia ta jest skuteczna przez długi czas (efekt leku może utrzymywać się przez wiele lat) po podaniu.Lek został wycofany z rynku w 2017 roku. Przyczyną jego wycofania mogą być dwa czynniki: wysoka cena i ograniczony popyt rynkowy.Średni koszt leczenia lekiem to aż 1 milion USD, a jak dotąd tylko jeden pacjent go kupił i stosował.Chociaż firma ubezpieczeniowa zwróciła za nią 900 000 USD, jest to również stosunkowo duże obciążenie dla firmy ubezpieczeniowej.Ponadto wskazania, na które jest ukierunkowany lek, są zbyt rzadkie, z częstością występowania wynoszącą około 1 na 1 milion i wysokim odsetkiem błędnych diagnoz.

(5) Imlygiczne

Firma: opracowany przez firmę Amgen.

Czas wprowadzenia na rynek: W 2015 roku został zatwierdzony do notowań w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.

Wskazania: Leczenie zmian czerniakowych, których nie można całkowicie usunąć chirurgicznie.

Uwagi: Imlygic jest atenuowanym wirusem opryszczki pospolitej typu 1, który został zmodyfikowany techniką genetyczną (usunięcie jego fragmentów genów ICP34.5 i ICP47 oraz wstawienie do wirusa genu GM-CSF stymulującego tworzenie kolonii ludzkich granulocytów i makrofagów) (HSV-1) jest pierwszą terapią genową wirusa onkolitycznego zatwierdzoną przez FDA.Metodą podawania jest wstrzyknięcie do zmiany chorobowej, które można bezpośrednio wstrzyknąć w zmiany czerniaka, aby spowodować pęknięcie komórek nowotworowych, uwolnić antygeny pochodzące z guza i GM-CSF oraz pobudzić przeciwnowotworową odpowiedź immunologiczną.

(6) Luxturna

Firma: opracowany przez Spark Therapeutics, spółkę zależną firmy Roche.

Czas wprowadzenia na rynek: został dopuszczony do obrotu przez FDA w 2017 r., a następnie dopuszczony do obrotu w Europie w 2018 r.

Wskazania: Leczenie dzieci i dorosłych, którzy utracili wzrok w wyniku mutacji genu RPE65 w podwójnej kopii, ale zachowali wystarczającą liczbę żywotnych komórek siatkówki.

Uwagi: Luxturna to terapia genowa oparta na AAV, podawana w iniekcji podsiatkówkowej.Terapia genowa wykorzystuje AAV2 jako nośnik do wprowadzenia funkcjonalnej kopii normalnego genu RPE65 do komórek siatkówki pacjenta, tak aby odpowiednie komórki wyrażały normalne białko RPE65, uzupełniając niedobór białka RPE65 u pacjenta, poprawiając w ten sposób wzrok pacjenta.

(7) Zolgensma

Firma: opracowany przez AveXis, spółkę zależną Novartis.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w maju 2019 r.

Wskazania: Leczenie pacjentów z rdzeniowym zanikiem mięśni (SMA) w wieku poniżej 2 lat.

Uwagi: Zolgensma jest terapią genową opartą na wektorze AAV.Lek ten jest jedynym dopuszczonym do obrotu na świecie jednorazowym planem leczenia rdzeniowego zaniku mięśni.Wprowadzenie leku otwiera nową erę w leczeniu rdzeniowego zaniku mięśni.strona, jest kamieniem milowym postępu.Ta terapia genowa wykorzystuje wektor scAAV9 do wprowadzenia normalnego genu SMN1 do pacjenta poprzez infuzję dożylną w celu wytworzenia normalnego białka SMN1, poprawiając w ten sposób funkcję dotkniętych komórek, takich jak neurony ruchowe.Natomiast leki na SMA Spinraza i Evrysdi wymagają długotrwałego, powtarzanego dawkowania.Spinraza jest podawana we wstrzyknięciu do rdzenia kręgowego co cztery miesiące, a Evrysdi jest lekiem doustnym codziennie.

(8) Delytact

Firma: opracowany przez Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Czas wprowadzenia na rynek: Warunkowa zgoda japońskiego Ministerstwa Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (MHLW) w czerwcu 2021 r.

Wskazania: Leczenie glejaka złośliwego.

Uwagi: Delytact jest czwartym produktem terapii genowej wirusem onkolitycznym zatwierdzonym na całym świecie i pierwszym produktem wirusa onkolitycznego zatwierdzonym do leczenia glejaka złośliwego.Delytact to zmodyfikowany genetycznie wirus onkolityczny wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), opracowany przez dr Todo i współpracowników.Delytact wprowadza dodatkowe mutacje delecyjne do genomu G207 HSV-1 drugiej generacji, wzmacniając jego selektywną replikację w komórkach nowotworowych i indukcję przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych przy zachowaniu wysokiego bezpieczeństwa.Delytact to pierwszy onkolityczny HSV-1 trzeciej generacji, który jest obecnie poddawany ocenie klinicznej.Zatwierdzenie Delytact w Japonii opiera się głównie na jednoramiennym badaniu klinicznym fazy 2.U pacjentów ze wznową glejaka wielopostaciowego Delytact osiągnął pierwszorzędowy punkt końcowy, jakim był wskaźnik przeżycia jednego roku, a wyniki wykazały, że Delytact wykazał lepszą skuteczność w porównaniu z G207.Silna siła replikacji i wyższa aktywność przeciwnowotworowa.Było to skuteczne w modelach guzów litych piersi, gruczołu krokowego, schwannoma, nosogardzieli, wątrobowokomórkowych, jelita grubego, złośliwych guzach osłonek nerwów obwodowych i raku tarczycy.

(9) Upstaza

FIRMA: opracowany przez PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia na rynek w lipcu 2022 r.

Wskazania: Przy niedoborze dekarboksylazy L-aminokwasów aromatycznych (AADC) dopuszczony do leczenia pacjentów od 18 miesiąca życia.

Uwagi: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) jest terapią genową in vivo z wirusem związanym z adenowirusem typu 2 (AAV2) jako nośnikiem.Pacjenci chorują z powodu mutacji w genie kodującym enzym AADC.AAV2 niesie zdrowy gen kodujący enzym AADC.Forma kompensacji genów pozwala uzyskać efekt terapeutyczny.W teorii jedna administracja jest skuteczna przez długi czas.Jest to pierwsza na rynku terapia genowa, która jest bezpośrednio wstrzykiwana do mózgu.Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dotyczy wszystkich 27 państw członkowskich UE, a także Islandii, Norwegii i Liechtensteinu.

(10) Roktawski

Firma: opracowany przez BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Czas wprowadzenia na rynek: dopuszczony do obrotu przez Unię Europejską w sierpniu 2022 r.;pozwolenie na dopuszczenie do obrotu wydane przez brytyjską administrację ds. leków i produktów ochrony zdrowia (MHRA) w listopadzie 2022 r.

Wskazania: Leczenie dorosłych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A, u których w wywiadzie nie występowało hamowanie czynnika VIII i nie stwierdzono przeciwciał przeciwko AAV5.

Uwagi: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) wykorzystuje AAV5 jako wektor i wykorzystuje specyficzny dla ludzkiej wątroby promotor HLP do kierowania ekspresją ludzkiego czynnika krzepnięcia VIII (FVIII) z usuniętą domeną B.Decyzja Komisji Europejskiej o dopuszczeniu do obrotu waloktokogenu roksaparwowek jest oparta na ogólnych danych z projektu rozwoju klinicznego leku.Wśród nich wyniki badania klinicznego III fazy GENER8-1 wykazały, że w porównaniu z danymi z roku poprzedzającego włączenie do badania, po jednorazowym wlewie waloktokogenu roksaparwowek, roczna częstość krwawień (ABR) u osobnika jest znacznie zmniejszona, częstotliwość stosowania preparatów rekombinowanego czynnika krzepnięcia VIII (F8) białka jest znacznie zmniejszona lub aktywność F8 we krwi w organizmie jest znacznie zwiększona.Po 4 tygodniach leczenia roczny wskaźnik wykorzystania F8 przez badanego i ABR wymagający leczenia zmniejszyły się odpowiednio o 99% i 84%, a różnica była istotna statystycznie (p<0,001).Profil bezpieczeństwa był dobry i żaden pacjent nie doświadczył zahamowania czynnika F8, działań niepożądanych związanych ze złośliwością lub zakrzepicą i nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (SAE).

(11) Hemgenix

Firma: opracowany przez UniQure Corporation.

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w listopadzie 2022 r.

Wskazania: Leczenie dorosłych pacjentów z hemofilią B.

Uwagi: Hemgenix jest terapią genową opartą na wektorze AAV5.Lek jest wyposażony w wariant genu czynnika krzepnięcia IX (FIX) FIX-Padua, który podaje się dożylnie.Po podaniu gen może eksprymować czynnik krzepnięcia FIX w wątrobie i wydzielać. Po wejściu do krwi wywierać funkcję krzepnięcia, tak aby osiągnąć cel leczenia, teoretycznie jedno podanie jest skuteczne przez długi czas.

(12) Adstiladryna

Firma: opracowany przez Ferring Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w grudniu 2022 r.

Wskazania: Leczenie nieinwazyjnego raka pęcherza moczowego wysokiego ryzyka (NMIBC), niereagującego na Bacillus Calmette-Guerin (BCG).

Uwagi: Adstiladrin jest terapią genową opartą na niereplikującym się wektorze adenowirusowym, który może nadeksprymować białko interferonu alfa-2b w komórkach docelowych i jest podawany przez cewnik moczowy do pęcherza (podawany raz na trzy miesiące), wektor wirusowy może skutecznie infekować komórki ściany pęcherza, a następnie nadeksprymować białko interferonu alfa-2b, aby wywołać efekt terapeutyczny.Ta nowatorska metoda terapii genowej przekształca własne komórki ściany pęcherza pacjenta w miniaturową „fabrykę”, która produkuje interferon, zwiększając w ten sposób zdolność pacjenta do walki z rakiem.

Bezpieczeństwo i skuteczność adstiladryny oceniano w wieloośrodkowym badaniu klinicznym z udziałem 157 pacjentów z NMIBC wysokiego ryzyka, niereagującym na BCG.Pacjenci otrzymywali Adstiladrin co trzy miesiące przez okres do 12 miesięcy lub do czasu wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności leczenia lub nawrotu NMIBC wysokiego stopnia.Ogółem 51 procent włączonych pacjentów leczonych Adstiladrinem uzyskało całkowitą odpowiedź (zniknięcie wszystkich objawów raka widocznych w cystoskopii, biopsji tkanki i moczu).

3. Małe leki zawierające kwasy nukleinowe

(1) Witrawen

Firma: wspólnie opracowany przez Ionis Pharma (dawniej Isis Pharma) i Novartis.

Czas wprowadzenia na rynek: W latach 1998 i 1999 został dopuszczony do obrotu przez FDA i EU EMA.

Wskazania: Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Uwagi: Vitravene jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, który jest pierwszym lekiem oligonukleotydowym dopuszczonym do obrotu na świecie.Na początkowym etapie notowań zapotrzebowanie rynku na leki przeciw CMV było bardzo pilne;później, w związku z rozwojem wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej, liczba przypadków CMV gwałtownie spadła.Ze względu na powolny popyt na rynku lek został wprowadzony na rynek w 2002 i 2006 r. Wycofanie w krajach UE i Stanach Zjednoczonych.

(2) Macugen

Firma: opracowany wspólnie przez firmy Pfizer i Eyetech.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do notowań w Stanach Zjednoczonych w 2004 r.

Wskazania: Leczenie neowaskularnego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem.

Uwagi: Macugen jest pegylowanym zmodyfikowanym lekiem oligonukleotydowym, który może celować i wiązać czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (podtyp VEGF165), a metodą podawania jest wstrzyknięcie do ciała szklistego.

(3) Zdecydowanie

Firma: opracowany przez Jazz Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia na rynek: został dopuszczony do obrotu przez Unię Europejską w 2013 r. i zatwierdzony przez FDA do obrotu w marcu 2016 r.

Wskazania: Leczenie choroby zarostowej żył wątrobowych związanej z dysfunkcją nerek lub płuc po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Uwagi: Defitelio jest lekiem oligonukleotydowym, będącym mieszaniną oligonukleotydów o właściwościach plazminy.Wycofany z rynku w 2009 roku ze względów handlowych.

(4) Kynamro

Firma: opracowany wspólnie przez Ionis Pharma i Kastle.

Czas wprowadzenia na rynek: W 2013 roku został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych jako lek sierocy.

Wskazania: Leczenie uzupełniające homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej.

Uwagi: Kynamro jest antysensownym oligonukleotydem, który jest antysensownym oligonukleotydem ukierunkowanym na mRNA ludzkiej apo B-100.Kynamro podaje się w dawce 200 mg podskórnie raz w tygodniu.

(5) Spinraza

Firma: opracowany przez Ionis Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w grudniu 2016 r.

Wskazania: Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni (SMA).

Uwagi: Spinraza (nusinersen) jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym.Wiążąc się z miejscem rozszczepienia eksonu 7 SMN2, Spinraza może zmienić rozszczepienie RNA genu SMN2, zwiększając w ten sposób produkcję w pełni funkcjonalnego białka SMN.W sierpniu 2016 r. firma BIOGEN skorzystała z opcji nabycia globalnych praw do produktu Spinraza.Spinraza rozpoczęła swoje pierwsze badanie kliniczne na ludziach dopiero w 2011 roku. W ciągu zaledwie 5 lat została zatwierdzona przez FDA do obrotu w 2016 roku, co odzwierciedla pełne uznanie FDA dla jej skuteczności.Lek został dopuszczony do obrotu w Chinach w kwietniu 2019 roku. Cały cykl zatwierdzania leku Spinraza w Chinach wyniósł mniej niż 6 miesięcy, a od pierwszego dopuszczenia leku Spinraza w Stanach Zjednoczonych minęło 2 lata i 2 miesiące.Szybkość notowań w Chinach jest już bardzo duża.Wynika to również z faktu, że 1 listopada 2018 r. Centrum Oceny Leków wydało „Zawiadomienie o opublikowaniu listy pierwszej partii nowych leków zagranicznych pilnie potrzebnych w praktyce klinicznej” i znalazło się w pierwszej partii 40 nowych leków zagranicznych do przyspieszonej oceny, wśród których znalazła się Spinraza.

(6) Exondys 51

Firma: opracowany przez AVI BioPharma (później przemianowany na Sarepta Therapeutics).

Czas wprowadzenia na rynek: we wrześniu 2016 r. został dopuszczony do obrotu przez FDA.

Wskazania: Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) z mutacją genu pomijającego ekson 51 w genie DMD.

Uwagi: Exondys 51 jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, antysensowny oligonukleotyd może wiązać się z pozycją egzonu 51 pre-mRNA genu DMD, powodując powstanie dojrzałego mRNA, część egzonu 51 jest zablokowana Wycięcie, tym samym częściowo korygując ramkę odczytu mRNA, pomagając pacjentom w syntezie niektórych funkcjonalnych form dystrofiny, które są krótsze niż normalne białko, poprawiając w ten sposób objawy pacjenta.

(7) Tegsedi

Firma: opracowany przez Ionis Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia na rynek: został dopuszczony do obrotu przez Unię Europejską w lipcu 2018 r.

Wskazania: Leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR).

Uwagi: Tegsedi jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym ukierunkowanym na mRNA transtyretyny.Jest to pierwszy na świecie lek dopuszczony do leczenia hATTR.Podaje się go we wstrzyknięciu podskórnym.Lek zmniejsza wytwarzanie białka ATTR poprzez celowanie w mRNA transtyretyny (ATTR) i ma dobry stosunek korzyści do ryzyka w leczeniu ATTR, a neuropatia pacjenta i jakość życia uległy znacznej poprawie i jest zgodny z typami mutacji TTR. Ani stopień zaawansowania choroby, ani obecność kardiomiopatii nie były istotne.

(8) Pattro

Firma: Opracowany wspólnie przez Alnylam Corporation i Sanofi Corporation.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do notowań w Stanach Zjednoczonych w 2018 r.

Wskazania: Leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR).

Uwagi: Onpattro jest lekiem siRNA ukierunkowanym na mRNA transtyretyny, który zmniejsza wytwarzanie białka ATTR w wątrobie i zmniejsza gromadzenie się złogów amyloidu w nerwach obwodowych poprzez celowanie w mRNA transtyretyny (ATTR), poprawiając w ten sposób i łagodząc objawy choroby.

(9) Givlaari

Firma: opracowany przez Alnylam Corporation.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w listopadzie 2019 r.

Wskazania: Leczenie ostrej porfirii wątrobowej (AHP) u dorosłych.

Uwagi: Givlaari jest lekiem siRNA, który jest drugim po Onpattro lekiem siRNA dopuszczonym do obrotu.Drogą podania jest wstrzyknięcie podskórne.Lek celuje w mRNA białka ALAS1, a comiesięczna kuracja preparatem Givlaari może znacząco i trwale obniżyć poziom ALAS1 w wątrobie, tym samym obniżając poziomy neurotoksycznych ALA i PBG do normalnego zakresu, a tym samym złagodzić objawy choroby pacjenta.Dane wykazały, że u pacjentów leczonych lekiem Givlaari liczba napadów padaczkowych zmniejszyła się o 74% w porównaniu z grupą placebo.

(10) Vyondys53

FIRMA: Opracowany przez Sarepta Therapeutics.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w grudniu 2019 r.

Wskazania: Leczenie pacjentów z DMD z mutacją splicingową eksonu 53 genu dystrofiny.

Uwagi: Vyondys 53 jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, którego celem jest proces splicingu pre-mRNA dystrofiny.Ekson 53 jest częściowo skrócony, tj. nieobecny na dojrzałym mRNA, i jest przeznaczony do wytwarzania skróconej, ale nadal funkcjonalnej dystrofiny, poprawiając w ten sposób wydolność wysiłkową pacjentów.

(11) Waylivra

Firma: opracowany przez Ionis Pharmaceuticals i jej spółkę zależną Akcea Therapeutics.

Czas wprowadzenia na rynek: został dopuszczony do obrotu przez Europejską Agencję Leków (EMA) w maju 2019 r.

Wskazania: Jako terapia wspomagająca jako uzupełnienie kontroli diety u dorosłych pacjentów z rodzinnym zespołem chylomikronemii (FCS).

Uwagi: Waylivra jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, który jest pierwszym lekiem dopuszczonym do obrotu na świecie do leczenia FCS.

(12) Leqvio

Firma: opracowany przez Novartis.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia na rynek w grudniu 2020 r.

Wskazania: Leczenie osób dorosłych z hipercholesterolemią pierwotną (rodzinną i nierodzinną heterozygotyczną) lub dyslipidemią mieszaną.

Uwagi: Leqvio jest lekiem siRNA ukierunkowanym na mRNA PCSK9.Jest to pierwsza na świecie terapia siRNA obniżająca poziom cholesterolu (LDL-C).Podaje się go we wstrzyknięciu podskórnym.Lek obniża poziom białka PCSK9 poprzez interferencję RNA, obniżając tym samym poziom LDL-C.Dane kliniczne wskazują, że u pacjentów, którzy nie mogą obniżyć stężenia LDL-C do poziomu docelowego po leczeniu maksymalną tolerowaną dawką statyn, lek Leqvio może zmniejszyć stężenie LDL-C o około 50%.

(13)Oxlumo

Firma: opracowany przez Alnylam Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia na rynek w listopadzie 2020 r.

Wskazania: Leczenie pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1).

Uwagi: Oxlumo jest lekiem siRNA ukierunkowanym na mRNA oksydazy hydroksykwasu 1 (HAO1), a metodą podania jest wstrzyknięcie podskórne.Lek został opracowany przy użyciu najnowszej ulepszonej chemii stabilizacji firmy Alnylam, technologii koniugacji ESC-GalNAc, która umożliwia podskórne podawanie siRNA z większą trwałością i siłą działania.Lek degraduje lub hamuje mRNA oksydazy hydroksykwasu 1 (HAO1), obniża poziom oksydazy glikolanowej w wątrobie, a następnie zużywa substrat niezbędny do produkcji szczawianu, zmniejszając produkcję szczawianu w celu kontrolowania postępu choroby u pacjentów i poprawy objawów choroby.

(14) Viltepso

Firma: opracowany przez NS Pharma, spółkę zależną Nippon Shinyaku.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia do obrotu w sierpniu 2020 r.

Wskazania: Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) z mutacją genu pomijającego ekson 53 w genie DMD.

Uwagi: Viltepso jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, który może wiązać się z pozycją eksonu 53 pre-mRNA genu DMD, powodując wycięcie części eksonu 53 po utworzeniu dojrzałego mRNA, tym samym częściowo korygując ramkę odczytu mRNA.

(15) Amondys 45

Firma: opracowany przez Sarepta Therapeutics.

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w lutym 2021 r.

Wskazania: Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) z mutacją genu pomijającego ekson 45 w genie DMD.

Uwagi: Amondys 45 jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, antysensowny oligonukleotyd może wiązać się z pozycją eksonu 45 pre-mRNA genu DMD, powodując zablokowanie części eksonu 45 po utworzeniu dojrzałego wycięcia mRNA, tym samym częściowo korygując ramkę odczytu mRNA, pomagając pacjentom w syntezie niektórych funkcjonalnych form dystrofiny, które są krótsze niż normalne białko, poprawiając w ten sposób objawy pacjenta.

(16) Amvuttra (vutrisiran)

Firma: opracowany przez Alnylam Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA do wprowadzenia na rynek w czerwcu 2022 r.

Wskazania: Leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej z polineuropatią (hATTR-PN) u dorosłych.

Uwagi: Amvuttra (Vutrisiran) to lek siRNA ukierunkowany na mRNA transtyretyny (ATTR), podawany we wstrzyknięciu podskórnym.Vutrisiran jest oparty na konstrukcji platformy dostarczania koniugatu Alnylam's Enhanced Stability Chemistry (ESC)-GalNAc o zwiększonej mocy i stabilności metabolicznej.Zatwierdzenie terapii opiera się na danych z 9-miesięcznego badania klinicznego fazy III (HELIOS-A), a ogólne wyniki pokazują, że terapia poprawiła objawy hATTR-PN, a ponad 50% stanu pacjentów zostało odwrócone lub powstrzymane przed pogorszeniem.

4. Inne leki stosowane w terapii genowej

(1) Reksyna-G

Firma: opracowany przez Epeius Biotech.

Czas wprowadzenia na rynek: W 2005 roku został dopuszczony do obrotu przez filipińską Agencję ds. Żywności i Leków (BFAD).

Wskazania: Leczenie zaawansowanych nowotworów opornych na chemioterapię.

Uwagi: Rexin-G to iniekcja nanocząsteczek z ładunkiem genów.Wprowadza zmutowany gen cykliny G1 do komórek docelowych za pośrednictwem wektora retrowirusowego, aby specyficznie zabijać guzy lite.Metodą podawania jest infuzja dożylna.Jako lek ukierunkowany na nowotwór, który aktywnie wyszukuje i niszczy przerzutowe komórki nowotworowe, ma pewien efekt leczniczy u pacjentów, u których zawiodły inne leki przeciwnowotworowe, w tym ukierunkowane leki biologiczne.

(2) Nowe naczynia krwionośne

Firma: Opracowany przez instytut ludzkich komórek macierzystych.

Czas wystawienia: został dopuszczony do obrotu w Rosji 7 grudnia 2011 r., a następnie wprowadzony na Ukrainę w 2013 r.

Wskazania: Leczenie choroby tętnic obwodowych, w tym ciężkiego niedokrwienia kończyn.

Uwagi: Neovasculgen jest terapią genową opartą na plazmidach DNA.Gen czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) 165 jest konstruowany na szkielecie plazmidu i podawany pacjentom we wlewie.

(3) Kolategen

Firma: wspólnie opracowany przez Uniwersytet w Osace i firmy venture capital.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej Japonii w sierpniu 2019 r.

Wskazania: Leczenie krytycznego niedokrwienia kończyn dolnych.

Uwagi: Collategene to terapia genowa oparta na plazmidzie, pierwszy domowy lek do terapii genowej produkowany przez AnGes, firmę zajmującą się terapią genową w Japonii.Głównym składnikiem tego leku jest nagi plazmid zawierający sekwencję genu ludzkiego czynnika wzrostu hepatocytów (HGF).Jeśli lek zostanie wstrzyknięty do mięśni kończyn dolnych, wyrażony HGF będzie sprzyjał tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych wokół niedrożnych naczyń krwionośnych.Badania kliniczne potwierdziły jego wpływ na poprawę owrzodzeń.

Jak Foregene może pomóc w rozwoju terapii genowej?

Pomagamy zaoszczędzić czas skriningu w badaniach przesiewowych na dużą skalę, na wczesnym etapie opracowywania leku siRNA.

Więcej szczegółów odwiedź:

https://www.foreivd.com/cell-direct-rt-qpcr-kit-direct-rt-qpcr-series/