Ostatnio dopuszczono do obrotu trzy leki terapii genowej, a mianowicie: (1) 21 lipca 2022 r. firma PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT) ogłosiła, że ​​jej terapia genowa AAV Upstaza™ została zatwierdzona przez Komisję Europejską.(2) 17 sierpnia 2022 r. amerykańska Agencja ds. Żywności i Leków (FDA) zatwierdziła terapię genową Zynteglo (betibeglogene autotemcel, beti-cel) firmy Bluebird Bio do leczenia talasemii beta.Zatwierdzenie terapii w Stanach Zjednoczonych jest niewątpliwie „pomocą w śniegu” dla przeżywającego kryzys finansowy Bluebird Bio.(3) W dniu 24 sierpnia 2022 r. Biomaryna farmaceutyczna (biomaryna) ogłosiła, że ​​Komisja Europejska zatwierdziła warunkowy marketing Roctavian ™ (Valoktokogen Roxaparvovec), leczenie genowe dla hemofilii A, na leczenie pacjentów bez historii FVIII czynników FVIII. Ophilia terapia genowa zatwierdzona do marketingu).Do tej pory 41 leków terapii genowej zostało dopuszczonych do obrotu na całym świecie.

Gen jest podstawową jednostką genetyczną kontrolującą cechy.Z wyjątkiem genów niektórych wirusów, które składają się z RNA, geny większości organizmów składają się z DNA.Większość chorób organizmu jest spowodowana interakcją między genami a środowiskiem, a wiele chorób można zasadniczo wyleczyć lub złagodzić za pomocą terapii genowej.Terapię genową uważa się za rewolucję w dziedzinie medycyny i farmacji.Szerokie leki terapii genowej obejmują leki oparte na lekach DNA modyfikowanych DNA (takie jak leki terapii genowej in vivo oparte na wektorach wirusowych, leki terapii genowej in vitro, leki nagich plazmidów itp.) i leki RNA (takie jak antysensowne leki oligonukleotydowe, leki siRNA i terapia genowa mRNA itp.);wąsko zdefiniowane leki do terapii genowej obejmują głównie leki z plazmidowym DNA, leki do terapii genowej oparte na wektorach wirusowych, leki do terapii genowej oparte na wektorach bakteryjnych, systemy edycji genów i leki do terapii komórkowej, które są modyfikowane genetycznie in vitro.Po latach krętego rozwoju leki stosowane w terapii genowej osiągnęły inspirujące wyniki kliniczne.(z wyłączeniem szczepionek DNA i szczepionek mRNA) dopuszczono do obrotu na świecie 41 leków terapii genowej.Wraz z wprowadzeniem na rynek produktów i szybkim rozwojem technologii terapii genowej, terapia genowa ma zapoczątkować okres szybkiego rozwoju.

Klasyfikacja terapii genowej (Źródło zdjęcia: Biological Jingwei)

W tym artykule wymieniono 41 terapii genowych, które zostały zatwierdzone do obrotu (z wyłączeniem szczepionek DNA i szczepionek mRNA).

1. Terapia genowa in vitro

(1) Strimvelis

Firma: opracowany przez GlaxoSmithKline (GSK).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską w maju 2016 r.

Wskazania: Leczenie ciężkiego złożonego niedoboru odporności (SCID).

Uwagi: Ogólny proces tej terapii polega na pobraniu od pacjenta własnych hematopoetycznych komórek macierzystych, namnażaniu ich i hodowli in vitro, a następnie wprowadzeniu za pomocą retrowirusa kopii funkcjonalnego genu ADA (deaminazy adenozynowej) do ich hematopoetycznych komórek macierzystych, a na koniec transferu zmodyfikowanych hematopoetycznych komórek macierzystych.Hematopoetyczne komórki macierzyste są wlewane z powrotem do organizmu.Wyniki kliniczne wykazały, że 3-letni wskaźnik przeżycia pacjentów z ADA-SCID leczonych produktem Strimvelis wynosił 100%.

(2) Zalmoksis

Firma: Wyprodukowano przez MolMed, Włochy.

Czas wprowadzenia na rynek: Uzyskano warunkowe pozwolenie na dopuszczenie do obrotu w UE w 2016 r.

Wskazania: Stosowany jest w terapii uzupełniającej układu odpornościowego pacjentów po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Uwagi: Zalmoxis jest allogeniczną samobójczą immunoterapią genową z limfocytów T, zmodyfikowaną wektorem retrowirusowym.Geny samobójcze 1NGFR i HSV-TK Mut2 umożliwiają ludziom stosowanie gancyklowiru w dowolnym momencie w celu zabicia komórek T, które powodują niekorzystne odpowiedzi immunologiczne, zapobiegania dalszemu pogorszeniu GVHD, które może wystąpić, oraz przywrócenia funkcji odpornościowej u pacjentów z haploidentycznym HSCT po operacji Escort.

(3) Invossa-K

Firma: Opracowany przez firmę TissueGene (KolonTissueGene).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do wprowadzenia na giełdę w Korei Południowej w lipcu 2017 r.

Wskazania: Leczenie zwyrodnieniowego zapalenia stawu kolanowego.

Uwagi: Invossa-K jest alogeniczną komórkową terapią genową z udziałem ludzkich chondrocytów.Komórki allogeniczne są genetycznie modyfikowane in vitro, a zmodyfikowane komórki mogą eksprymować i wydzielać transformujący czynnik wzrostu β1 (TGF-β1) po dostawowym wstrzyknięciu.β1), poprawiając w ten sposób objawy choroby zwyrodnieniowej stawów.Wyniki kliniczne pokazują, że Invossa-K może znacznie złagodzić zapalenie stawów kolanowych.Licencja została cofnięta przez południowokoreański organ regulacyjny ds. Narkotyków w 2019 roku, ponieważ producent nieprawidłowo oznaczył użyte składniki.

(4) Zynteglo

Firma: Opracowany przez amerykańską firmę bluebird bio (bluebird bio).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską w 2019 r. i zatwierdzony przez FDA w sierpniu 2022 r.

Wskazania: Leczenie zależnej od przetoczeń β-talasemii.

Uwagi: Zynteglo jest lentiwirusową terapią genową in vitro, która wykorzystuje wektor lentiwirusowy do wprowadzenia funkcjonalnej kopii prawidłowego genu β-globiny (gen βA-T87Q-globiny) do hematopoetycznych komórek macierzystych pobranych od pacjentów., a następnie podać te genetycznie zmodyfikowane autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste z powrotem pacjentowi.Gdy pacjent ma normalny gen βA-T87Q-globiny, może wytwarzać normalne białko HbAT87Q, które może skutecznie zmniejszyć lub wyeliminować potrzebę transfuzji krwi.Jest to jednorazowa terapia mająca na celu zastąpienie dożywotnich transfuzji krwi i leków przez całe życie dla pacjentów w wieku 12 lat i starszych.

(5) Skysona

Firma: Opracowany przez amerykańską firmę bluebird bio (bluebird bio).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez UE do wprowadzenia na rynek w lipcu 2021 r.

Wskazania: Leczenie wczesnej mózgowej adrenoleukodystrofii (CALD).

Uwagi: Terapia genowa Skysona jest jedyną jednorazową terapią genową zatwierdzoną do leczenia wczesnej mózgowej adrenoleukodystrofii (CALD).Skysona (elivaldogene autotemcel, Lenti-D) to lentiwirusowa terapia genowa in vitro hematopoetycznych komórek macierzystych Lenti-D.Ogólny przebieg terapii wygląda następująco: autologiczne hematopoetyczne komórki macierzyste są pobierane od pacjenta, modyfikowane in vitro przez lentiwirusa niosącego ludzki gen ABCD1, a następnie podawane z powrotem pacjentowi.Do leczenia pacjentów w wieku poniżej 18 lat z mutacją genu ABCD1 i CALD.

(6) Kymriasz

Firma: opracowany przez Novartis.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA w sierpniu 2017 r.

Wskazania: Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL) prekursorowej B-komórkowej oraz nawrotowej i opornej na leczenie DLBCL.

Uwagi: Kymriah to lentiwirusowy lek do terapii genowej in vitro, pierwsza na świecie zatwierdzona terapia CAR-T, ukierunkowana na CD19 i wykorzystująca czynnik kostymulujący 4-1BB.Cena to 475 000 USD w USA i 313 000 USD w Japonii.

(7) Takcarta

Firma: opracowany przez Kite Pharma, spółkę zależną Gilead.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez FDA w październiku 2017 r.

Wskazania: Leczenie nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka z dużych komórek B.

Uwagi: Yescarta jest retrowirusową terapią genową in vitro.Jest to druga terapia CAR-T zatwierdzona na świecie.Celuje w CD19 i wykorzystuje czynnik kostymulujący CD28.Cena w USA to 373 000 USD.

(8) Tecartus

Firma: opracowany przez Gilead (GILD).

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA w lipcu 2020 r.

Wskazania: W przypadku nawrotu lub opornego na leczenie chłoniaka z komórek płaszcza.

Uwagi: Tecartus jest autologiczną terapią komórkową CAR-T ukierunkowaną na CD19 i jest trzecią terapią CAR-T dopuszczoną do obrotu na świecie.

(9) Breyanzi

Firma: opracowany przez firmę Bristol-Myers Squibb (BMS).

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA w lutym 2021 r.

Wskazania: Nawracający lub oporny na leczenie (R/R) chłoniak z dużych komórek B (LBCL).

Uwagi: Breyanzi jest terapią genową in vitro opartą na lentiwirusie i czwartą dopuszczoną do obrotu na świecie terapią CAR-T, ukierunkowaną na CD19.Zatwierdzenie Breyanzi jest kamieniem milowym dla Bristol-Myers Squibb w dziedzinie immunoterapii komórkowej, którą Bristol-Myers nabył, przejmując Celgene za 74 miliardy dolarów w 2019 roku.

(10) Abekma

Firma: opracowany wspólnie przez Bristol-Myers Squibb (BMS) i bluebird bio.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA w marcu 2021 r.

Wskazania: nawrotowy lub oporny na leczenie szpiczak mnogi.

Uwagi: Abecma to lentiwirusowa terapia genowa in vitro, pierwsza na świecie terapia komórkowa CAR-T ukierunkowana na BCMA i piąta terapia CAR-T zatwierdzona przez FDA.Zasada leku polega na ekspresji chimerycznego receptora BCMA na autologicznych komórkach T pacjenta poprzez modyfikację genetyczną in vitro za pośrednictwem lentiwirusa.Przed wlewem leku genu komórkowego pacjent otrzymał dwa związki cyklofosfamidu i fludarabiny w ramach leczenia wstępnego.Leczenie polegające na usunięciu niezmodyfikowanych limfocytów T z organizmu pacjenta, a następnie wstrzyknięciu zmodyfikowanych limfocytów T z powrotem do organizmu pacjenta w celu wyszukania i zabicia komórek nowotworowych wykazujących ekspresję BCMA.

(11) Libmeldy

Firma: opracowany przez Orchard Therapeutics.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia na giełdę w grudniu 2020 r.

Wskazania: Leczenie leukodystrofii metachromatycznej (MLD).

Uwagi: Libmeldy jest terapią genową opartą na lentiwirusowej modyfikacji genów autologicznych komórek CD34+ in vitro.Dane kliniczne wskazują, że pojedyncza infuzja dożylna produktu leczniczego Libmeldy skutecznie modyfikuje przebieg MLD o wczesnym początku oraz ciężkich zaburzeń motorycznych i poznawczych u nieleczonych pacjentów w tym samym wieku.

(12) Benoda

Firma: opracowany przez WuXi Junuo.

Czas wprowadzenia na rynek: Oficjalnie zatwierdzony przez NMPA we wrześniu 2021 r.

Wskazania: Leczenie nawracającego lub opornego na leczenie chłoniaka z dużych komórek B (r/r LBCL) u dorosłych pacjentów po leczeniu drugiego rzutu lub bardziej systemowym.

Uwagi: Benoda to terapia genowa CAR-T anty-CD19, a także podstawowy produkt WuXi Junuo.Jest to drugi produkt CAR-T zatwierdzony w Chinach, z wyjątkiem nawracającego/opornego chłoniaka z dużych komórek B.Ponadto WuXi Junuo planuje również opracować zastrzyk Ruiki Orenza do leczenia różnych innych wskazań, w tym chłoniaka grudkowego (FL), chłoniaka z komórek płaszcza (MCL), przewlekłej białaczki limfatycznej (CLL), drugiego rzutu rozlanego chłoniaka z dużych komórek B (DLBCL) i ostrej białaczki limfoblastycznej (ALL).

(13) KARWYKTI

Firma: Pierwszy zatwierdzony produkt firmy Legend Bio.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA w lutym 2022 r.

Wskazania: Leczenie nawrotowego lub opornego na leczenie szpiczaka mnogiego (R/R MM).

Uwagi: CARVYKTI (ciltacabtagene autoleucel, określany jako Cilta-cel) jest immunologiczną terapią genową komórek CAR-T z dwoma jednodomenowymi przeciwciałami ukierunkowanymi na antygen dojrzewania komórek B (BCMA).Dane pokazują, że CARVYKTI wykazał ogólny wskaźnik odpowiedzi do 98% u pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali wcześniej cztery lub więcej terapii, w tym inhibitory proteasomu, immunomodulatory i przeciwciała monoklonalne anty-CD38.

2. Terapia genowa in vivo oparta na wektorach wirusowych

(1) Gendicine / narodziny na nowo

Firma: opracowany przez firmę Shenzhen Saibainuo.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do obrotu w Chinach w 2003 r.

Wskazania: Leczenie raka płaskonabłonkowego głowy i szyi.

Uwagi: Wstrzyknięcie rekombinowanego ludzkiego adenowirusa p53 Gendicine/Jinshengsheng jest lekiem do terapii genowej wektora adenowirusa z niezależnymi prawami własności intelektualnej należącymi do Shenzhen Saibainuo Company.Lek składa się z normalnego ludzkiego genu supresorowego guza p53 i sztucznie zmodyfikowanego rekombinowanego, pozbawionego replikacji ludzkiego adenowirusa typu 5, który składa się z ludzkiego adenowirusa typu 5. Pierwsza jest główną strukturą leku wywierającą działanie przeciwnowotworowe, a druga działa głównie jako nośnik.Wektor adenowirusowy przenosi terapeutyczny gen p53 do komórki docelowej i powoduje ekspresję genu supresorowego nowotworu p53 w komórce docelowej.Produkt może regulować w górę różne geny przeciwnowotworowe i zmniejszać aktywność różnych onkogenów, wzmacniając w ten sposób działanie przeciwnowotworowe organizmu i osiągając cel zabijania guzów.

(2) Rygwir

Firma: Opracowany przez łotewską firmę Latima.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony na Łotwie w 2004 r.

Wskazania: Do leczenia czerniaka.

Uwagi: Rigvir to terapia genowa oparta na zmodyfikowanym genowo wektorze enterowirusa ECHO-7, który jest stosowany na Łotwie, w Estonii, Polsce, Armenii, Białorusi i innych miejscach, a także jest zarejestrowany w EMA Unii Europejskiej..Przypadki kliniczne w ciągu ostatnich dziesięciu lat dowiodły, że wirus onkolityczny Rigvir jest bezpieczny i skuteczny oraz może poprawić przeżywalność pacjentów z czerniakiem 4-6 razy.Ponadto terapia jest odpowiednia również dla wielu innych nowotworów, w tym raka jelita grubego, raka trzustki, raka pęcherza moczowego.rak, rak nerki, rak prostaty, rak płuc, rak macicy, mięsak limfatyczny itp.

(3) Oncorine/Ankerui

Firma: opracowany przez firmę Shanghai Sunway Biotechnology Co., Ltd.

Czas wprowadzenia na rynek: Dopuszczony do obrotu w Chinach w 2005 roku.

Wskazania: Leczenie nowotworów głowy i szyi, raka wątroby, raka trzustki, raka szyjki macicy i innych nowotworów.

Uwagi: Oncorine jest produktem terapii genowej wirusów onkolitycznych wykorzystującym adenowirusy jako wektory.Otrzymany adenowirus onkolityczny może replikować się specyficznie w guzach pozbawionych lub nieprawidłowego genu p53, powodując lizę komórek nowotworowych, zabijając w ten sposób komórki nowotworowe.bez uszkadzania normalnych komórek.Wyniki kliniczne pokazują, że Anke Rui ma dobre bezpieczeństwo i skuteczność w przypadku różnych nowotworów złośliwych.

(4) Glybera

Firma: opracowany przez uniQure.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony w Europie w 2012 roku.

Wskazania: Leczenie niedoboru lipazy lipoproteinowej (LPLD) z ciężkimi lub nawracającymi epizodami zapalenia trzustki pomimo ścisłego ograniczenia diety tłuszczowej.

Uwagi: Glybera (alipogene tiparvovec) jest lekiem terapii genowej opartym na AAV jako wektorze.Terapia ta wykorzystuje AAV jako wektor do przenoszenia terapeutycznego genu LPL do komórek mięśniowych, dzięki czemu odpowiednie komórki mogą wytwarzać określoną ilość lipazy lipoproteinowej. Odgrywa rolę w łagodzeniu choroby, a terapia ta jest skuteczna przez długi czas po jednym podaniu (efekt może utrzymywać się przez wiele lat).Lek został wycofany z obrotu w 2017 r., a przyczyny jego wycofania mogą być związane z dwoma czynnikami: zbyt wysoką ceną i ograniczonym popytem rynkowym.Średni koszt pojedynczej kuracji lekiem to aż 1 milion dolarów, a do tej pory kupił go i stosował tylko jeden pacjent.Chociaż firma ubezpieczeniowa zwróciła mu 900 000 USD, jest to również duże obciążenie dla firmy ubezpieczeniowej.Ponadto wskazanie do stosowania leku jest zbyt rzadkie, z częstością występowania wynoszącą około 1 na 1 milion i wysokim odsetkiem błędnych diagnoz.

(5) Imlygiczne

Firma: opracowany przez firmę Amgen.

Czas wprowadzenia na rynek: W 2015 roku został dopuszczony do obrotu w Stanach Zjednoczonych i Unii Europejskiej.

Wskazania: Leczenie zmian czerniakowych, których nie można całkowicie usunąć chirurgicznie.

Uwagi: Imlygic jest zmodyfikowanym genetycznie (usuwając fragmenty genów ICP34.5 i ICP47 i wprowadzając do wirusa gen GM-CSF czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów) atenuowanym wirusem onkolitycznym wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), pierwszą terapią genową wirusa onkolitycznego zatwierdzoną przez FDA.Metodą podawania jest wstrzyknięcie doogniskowe.Bezpośrednie wstrzyknięcie w zmiany czerniaka może spowodować pęknięcie komórek nowotworowych i uwolnienie antygenów pochodzących z guza oraz GM-CSF w celu pobudzenia przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych.

(6) Luxturna

Firma: opracowany przez Spark Therapeutics, spółkę zależną Roche.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez FDA w 2017 r., a następnie dopuszczony do obrotu w Europie w 2018 r.

Wskazania: Leczenie dzieci i dorosłych z utratą wzroku spowodowaną mutacjami w podwójnej kopii genu RPE65, ale z wystarczającą liczbą żywych komórek siatkówki.

Uwagi: Luxturna jest terapią genową opartą na AAV, która jest podawana przez wstrzyknięcie podsiatkówkowe.Terapia genowa wykorzystuje AAV2 jako nośnik do wprowadzenia funkcjonalnej kopii normalnego genu RPE65 do komórek siatkówki pacjenta, tak aby odpowiednie komórki eksprymowały normalne białko RPE65 w celu skompensowania defektu białka RPE65 pacjenta, poprawiając w ten sposób wzrok pacjenta.

(7) Zolgensma

Firma: opracowany przez AveXis, spółkę zależną Novartis.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez FDA w maju 2019 r.

Wskazania: Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni (Spinal Muscular Atrophy, SMA) u pacjentów poniżej 2 roku życia.

Uwagi: Zolgensma jest terapią genową opartą na wektorze AAV.Lek ten jest jedynym dopuszczonym do obrotu na świecie jednorazowym planem leczenia rdzeniowego zaniku mięśni.strona, jest kamieniem milowym postępu.Ta terapia genowa wykorzystuje wektor scAAV9 do wprowadzenia normalnego genu SMN1 do pacjentów poprzez infuzję dożylną, wytwarzając normalne białko SMN1, poprawiając w ten sposób funkcję dotkniętych komórek, takich jak neurony ruchowe.Natomiast leki na SMA, Spinraza i Evrysdi, wymagają wielokrotnego dawkowania przez długi okres czasu, przy czym Spinraza jest podawana jako zastrzyk do rdzenia kręgowego co cztery miesiące, a Evrysdi, lek doustny codziennie.

(8) Delytact

Firma: opracowany przez Daiichi Sankyo Company Limited (TYO: 4568).

Czas wprowadzenia na rynek: Warunkowa zgoda japońskiego Ministerstwa Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej (MHLW) w czerwcu 2021 r.

Wskazania: Leczenie glejaka złośliwego.

Uwagi: Delytact jest czwartym produktem terapii genowej wirusem onkolitycznym zatwierdzonym na całym świecie i pierwszym produktem wirusa onkolitycznego zatwierdzonym do leczenia glejaka złośliwego.Delytact to zmodyfikowany genetycznie wirus onkolityczny wirusa opryszczki pospolitej typu 1 (HSV-1), opracowany przez dr Todo i współpracowników.Delytact wprowadza dodatkową mutację delecyjną do genomu G207 HSV-1 drugiej generacji, wzmacniając jego selektywną replikację w komórkach nowotworowych i indukcję przeciwnowotworowych odpowiedzi immunologicznych, przy jednoczesnym zachowaniu wysokiego profilu bezpieczeństwa.Delytact to pierwszy onkolityczny wirus HSV-1 trzeciej generacji, który jest obecnie poddawany ocenie klinicznej.Zatwierdzenie leku Delytact w Japonii oparto na jednoramiennym badaniu klinicznym fazy 2.U pacjentów z glejakiem wielopostaciowym nawrotowym preparat Delytact spełnił pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący przeżycia jednego roku, a wyniki wykazały, że preparat Delytact działał lepiej niż G207.Silna replikacja i wyższa aktywność przeciwnowotworowa.Jest to skuteczne w przypadku modeli guzów litych, w tym raka piersi, gruczołu krokowego, nerwiaka osłonkowego, nosogardzieli, wątrobowokomórkowego, jelita grubego, złośliwych guzów osłonek nerwów obwodowych i raka tarczycy.

(9) Upstaza

Firma: opracowany przez PTC Therapeutics, Inc. (NASDAQ: PTCT).

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez UE w lipcu 2022 r.

Wskazania: Przy niedoborze dekarboksylazy aromatycznych L-aminokwasów (AADC), dopuszczony do leczenia pacjentów od 18 miesiąca życia.

Uwagi: Upstaza™ (eladocagene exuparvovec) jest terapią genową in vivo z użyciem wirusa związanego z adenowirusem typu 2 (AAV2) jako wektora.Pacjent jest chory z powodu mutacji w genie kodującym enzym AADC.AAV2 niesie zdrowy gen kodujący enzym AADC.Efekt terapeutyczny uzyskuje się w postaci kompensacji genetycznej.Teoretycznie pojedyncza dawka wystarcza na długi czas.Jest to pierwsza na rynku terapia genowa wstrzykiwana bezpośrednio do mózgu.Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu dotyczy wszystkich 27 państw członkowskich UE, a także Islandii, Norwegii i Liechtensteinu.

(9) Roktawski

Firma: opracowany przez BioMarin Pharmaceutical (BioMarin).

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez UE w sierpniu 2022 r.

Wskazania: Leczenie dorosłych pacjentów z ciężką postacią hemofilii A bez historii hamowania czynnika VIII i ujemnymi przeciwciałami przeciwko AAV5.

Uwagi: Roctavian (valoctocogene roxaparvovec) wykorzystuje AAV5 jako wektor i wykorzystuje specyficzny dla ludzkiej wątroby promotor HLP do kierowania ekspresją ludzkiego czynnika krzepnięcia 8 (FVIII) z usuniętą domeną B.Decyzja Komisji Europejskiej o dopuszczeniu do obrotu waloktokogenu roksaparwowek jest oparta na ogólnych danych z programu rozwoju klinicznego leku.Wśród nich badanie kliniczne III fazy GENEr8-1 wykazało, że w porównaniu z danymi z roku poprzedzającego włączenie, po jednorazowym wlewie waloktokogenu roksaparwowek, badani mieli istotnie niższy roczny wskaźnik krwawień (ABR), rzadsze stosowanie preparatów rekombinowanego czynnika VIII (F8) lub znaczny wzrost aktywności F8 we krwi organizmu.Po 4 tygodniach leczenia roczne stosowanie F8 przez badanych i ABR wymagające leczenia zmniejszyły się odpowiednio o 99% i 84%, co stanowi różnicę istotną statystycznie (p<0,001).Profil bezpieczeństwa był korzystny, u żadnego pacjenta nie wystąpiło hamowanie czynnika F8, nowotwór złośliwy ani zakrzepowe skutki uboczne, ani nie zgłoszono żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z leczeniem (SAE).

3. Małe leki zawierające kwasy nukleinowe

(1) Witrawen

Firma: wspólnie opracowany przez Ionis Pharma (dawniej Isis Pharma) i Novartis.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez FDA i EU EMA w 1998 i 1999 r.

Wskazania: Leczenie cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki u pacjentów zakażonych wirusem HIV.

Uwagi: Vitravene jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym i pierwszym lekiem oligonukleotydowym dopuszczonym do obrotu na świecie.Na początku rynku popyt rynkowy na leki przeciw cytomegalowirusowi był bardzo pilny;następnie dzięki rozwojowi wysoce aktywnej terapii antyretrowirusowej liczba przypadków wirusa cytomegalii gwałtownie spadła.Ze względu na niski popyt na rynku lek został wprowadzony na rynek w 2002 i 2006 r. Wycofanie w krajach UE i USA.

(2) Macugen

Firma: opracowany wspólnie przez firmy Pfizer i Eyetech.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do notowań w Stanach Zjednoczonych w 2004 r.

Wskazania: Leczenie neowaskularnego zwyrodnienia plamki związanego z wiekiem.

Uwagi: Macugen jest pegylowanym zmodyfikowanym lekiem oligonukleotydowym, który może celować w czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (izoforma VEGF165) i wiązać się z nim, i jest podawany we wstrzyknięciu do ciała szklistego.

(3) Zdecydowanie

Firma: opracowany przez Jazz.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską w 2013 r. i zatwierdzony przez FDA w marcu 2016 r.

Wskazania: Leczenie choroby zarostowej żyłek wątrobowych związanej z dysfunkcją nerek lub płuc po przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych.

Uwagi: Defitelio jest lekiem oligonukleotydowym, mieszaniną oligonukleotydów o właściwościach plazminy.Został wycofany w 2009 roku ze względów handlowych.

(4) Kynamro

Firma: opracowany wspólnie przez Ionis Pharma i Kastle.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony w Stanach Zjednoczonych jako lek sierocy w 2013 r.

Wskazania: Leczenie uzupełniające homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej.

Uwagi: Kynamro jest antysensownym oligonukleotydem, antysensownym oligonukleotydem ukierunkowanym na mRNA ludzkiej apo B-100.Kynamro podaje się w dawce 200 mg podskórnie raz w tygodniu.

(5) Spinraza

Firma: opracowany przez Ionis Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA w grudniu 2016 r.

Wskazania: Leczenie rdzeniowego zaniku mięśni (SMA).

Uwagi: Spinraza (nusinersen) jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym.Spinraza może zmieniać splicing RNA genu SMN2 poprzez wiązanie się z miejscem splicingu eksonu 7 SMN2, zwiększając w ten sposób produkcję w pełni funkcjonalnego białka SMN.W sierpniu 2016 r. firma BIOGEN Corporation skorzystała z opcji nabycia globalnych praw firmy Spinraza.Spinraza rozpoczęła swoje pierwsze badanie kliniczne na ludziach w 2011 roku. W ciągu zaledwie 5 lat została zatwierdzona przez FDA w 2016 roku, co odzwierciedla pełne uznanie jej skuteczności przez FDA.Lek został dopuszczony do obrotu w Chinach w kwietniu 2019 roku. Cały cykl dopuszczenia Spinrazy w Chinach wynosi mniej niż 6 miesięcy.Minęły 2 lata i 2 miesiące od pierwszego dopuszczenia leku Spinraza w Stanach Zjednoczonych.Taki przebojowy zagraniczny lek na rzadką chorobę jest w sprzedaży Szybkość wprowadzania na listę w Chinach jest już bardzo szybka.Wynika to również z „Zawiadomienia o opublikowaniu pierwszej listy zagranicznych nowych leków pilnie potrzebnych do badań klinicznych” wydanego przez Centrum Oceny Leków w dniu 1 listopada 2018 r., które znalazło się w pierwszej partii 40 kluczowych nowych leków zagranicznych do przyspieszonego przeglądu, a Spinraza uplasowała się w rankingu.

(6) Exondys 51

Firma: opracowany przez AVI BioPharma (później przemianowany na Sarepta Therapeutics).

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA we wrześniu 2016 r.

Wskazania: Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) z mutacją genu DMD w genie pomijania eksonu 51.

Uwagi: Exondys 51 jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym.Antysensowny oligonukleotyd może wiązać się z pozycją eksonu 51 pre-mRNA genu DMD, co prowadzi do powstania dojrzałego mRNA.Wycięcie, w ten sposób częściowo korygując ramkę odczytu mRNA, pomaga pacjentowi zsyntetyzować pewne funkcjonalne formy dystrofiny, które są krótsze niż normalne białko, poprawiając w ten sposób objawy pacjenta.

(7) Tegsedi

Firma: opracowany przez Ionis Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Unię Europejską do wprowadzenia do obrotu w lipcu 2018 r.

Wskazania: Leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR).

Uwagi: Tegsedi jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym ukierunkowanym na mRNA transtyretyny.Jest to pierwszy na świecie zatwierdzony lek do leczenia hATTR.Sposób podawania to wstrzyknięcie podskórne.Lek zmniejsza wytwarzanie białka ATTR poprzez ukierunkowanie na mRNA transtyretyny (ATTR) i ma dobry stosunek korzyści do ryzyka w leczeniu ATTR.Ani stopień zaawansowania choroby, ani obecność kardiomiopatii nie były istotne.

(8) Pattro

Firma: opracowany wspólnie przez Alnylam i Sanofi.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzono do notowań w Stanach Zjednoczonych w 2018 r.

Wskazania: Leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej (hATTR).

Uwagi: Onpattro jest lekiem siRNA ukierunkowanym na mRNA transtyretyny, który zmniejsza wytwarzanie białka ATTR w wątrobie i gromadzenie się złogów amyloidu w nerwach obwodowych poprzez celowanie w mRNA transtyretyny (ATTR)., poprawiając w ten sposób i łagodząc objawy choroby.

(9) Givlaari

Firma: opracowany przez Alnylam Corporation.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA w listopadzie 2019 r.

Wskazania: Leczenie ostrej porfirii wątrobowej (AHP) u dorosłych.

Uwagi: Givlaari jest lekiem siRNA, drugim lekiem siRNA dopuszczonym do obrotu po Onpattro.Lek jest podawany podskórnie i celuje w mRNA w celu degradacji białka ALAS1.Comiesięczne leczenie produktem Givlaari może znacznie i trwale obniżyć poziom ALAS1 w wątrobie, zmniejszając w ten sposób poziomy neurotoksycznego ALA i PBG do normalnego zakresu, a tym samym złagodzić objawy choroby pacjenta.Dane wykazały, że liczba zaostrzeń choroby u pacjentów leczonych produktem Givlaari zmniejszyła się o 74% w porównaniu z grupą placebo.

(10) Vyondys53

Firma: opracowany przez Sarepta Therapeutics.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA w grudniu 2019 r.

Wskazania: Leczenie pacjentów z DMD z mutacją splicingową eksonu 53 genu dystrofiny.

Uwagi: Vyondys 53 jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym.Lek oligonukleotydowy celuje w proces splicingu prekursora mRNA dystrofiny.W procesie pośrednim prekursora mRNA dystrofiny, zewnętrzny egzon 53 został częściowo splicingowany, tj. nieobecny na dojrzałym mRNA i został zaprojektowany do produkcji skróconego, ale nadal funkcjonalnego białka dystrofiny, poprawiając w ten sposób wydolność wysiłkową pacjentów.

(11) Waylivra

Firma: opracowany przez Ionis Pharmaceuticals i jej spółkę zależną Akcea Therapeutics.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA) w maju 2019 r.

Wskazania: Jako terapia wspomagająca dietę kontrolowaną u dorosłych pacjentów z rodzinnym zespołem chylomikronemii (FCS).

Uwagi: Waylivra jest antysensownym lekiem oligonukleotydowym, który jest pierwszym lekiem dopuszczonym do leczenia FCS na świecie.

(12) Leqvio

Firma: opracowany przez Novartis.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez UE w grudniu 2020 r.

Wskazania: Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii dorosłych (heterozygotyczna rodzinna i nierodzinna) lub dyslipidemii mieszanej.

Uwagi: Leqvio jest lekiem siRNA ukierunkowanym na mRNA PCSK9.Jest to pierwsza na świecie terapia siRNA obniżająca poziom cholesterolu (LDL-C).Sposób podawania to wstrzyknięcie podskórne.Lek działa poprzez interferencję RNA w celu obniżenia poziomu białka PCSK9, co z kolei obniża poziom LDL-C.Dane kliniczne wskazują, że Leqvio może zmniejszyć stężenie LDL-C o około 50% u pacjentów, u których nie można obniżyć stężenia LDL-C do wartości docelowych pomimo stosowania maksymalnych tolerowanych dawek statyn.

(13) Oxlumo

Firma: opracowany przez Alnylam Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez UE w listopadzie 2020 r.

Wskazania: Leczenie pierwotnej hiperoksalurii typu 1 (PH1).

Uwagi: Oxlumo jest lekiem siRNA ukierunkowanym na mRNA oksydazy hydroksykwasu 1 (HAO1), który jest podawany podskórnie.Lek został opracowany przy użyciu najnowszej ulepszonej stabilizującej technologii chemicznej koniugacji ESC-GalNAc firmy Alnylam, która umożliwia podskórne podawanie siRNA z większą trwałością i skutecznością.Lek celuje w degradację lub hamowanie mRNA oksydazy hydroksykwasu 1 (HAO1), zmniejsza poziom oksydazy glikolanowej w wątrobie, a następnie zużywa substrat niezbędny do produkcji szczawianu i zmniejsza produkcję szczawianu w celu kontrolowania postępu choroby i poprawy objawów choroby u pacjentów.

(14) Viltepso

Firma: opracowany przez NS Pharma, spółkę zależną Nippon Shinyaku.

Czas wprowadzenia produktu na rynek: zatwierdzony przez FDA w sierpniu 2020 r.

Wskazania: Leczenie dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) z mutacją genu DMD w genie pomijania eksonu 53.

Uwagi: Viltepso jest lekiem z grupy fosforodiamidowych morfolinooligonukleotydów.Ten lek oligonukleotydowy może wiązać się z pozycją egzonu 53 pre-mRNA genu DMD, co prowadzi do powstania dojrzałego mRNA.Egzon jest częściowo usuwany, co częściowo koryguje ramkę odczytu mRNA, pomagając pacjentowi w syntezie niektórych funkcjonalnych form dystrofiny, które są krótsze niż normalne białko, poprawiając w ten sposób objawy pacjenta.

(15) Amvuttra (vutrisiran)

Firma: opracowany przez Alnylam Pharmaceuticals.

Czas wprowadzenia na rynek: zatwierdzony przez FDA w czerwcu 2022 r.

Wskazania: Leczenie dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej dorosłych z polineuropatią (hATTR-PN).

Uwagi: Amvuttra (Vutrisiran) jest lekiem siRNA ukierunkowanym na mRNA transtyretyny (ATTR), który jest podawany we wstrzyknięciu podskórnym.Vutrisiran został zaprojektowany w oparciu o sprzężoną platformę dostawczą Alnylam's Enhanced Stabilization Chemistry (ESC)-GalNAc o zwiększonej mocy i stabilności metabolicznej.Zatwierdzenie terapii opiera się na 9-miesięcznych danych z badania klinicznego fazy III (HELIOS-A), z ogólnymi wynikami wskazującymi, że terapia poprawiła objawy hATTR-PN, a u ponad 50% pacjentów nastąpiło odwrócenie lub zatrzymanie progresji.

4. Inne leki stosowane w terapii genowej

(1) Reksyna-G

Firma: opracowany przez Epeius Biotech.

Czas wprowadzenia na rynek: Zatwierdzony przez filipińską Agencję ds. Żywności i Leków (BFAD) w 2005 r.

Wskazania: Leczenie zaawansowanych nowotworów opornych na chemioterapię.

Uwagi: Rexin-G to iniekcja nanocząsteczek z ładunkiem genów.Wprowadza zmutowany gen cykliny G1 do komórek docelowych za pośrednictwem wektora retrowirusowego, aby specyficznie zabijać guzy lite.Sposób podawania to infuzja dożylna.Jako lek ukierunkowany na nowotwór, który aktywnie wyszukuje i niszczy przerzutowe komórki nowotworowe, ma pewien wpływ na pacjentów, którzy są nieskuteczni wobec innych leków przeciwnowotworowych, w tym ukierunkowanych leków biologicznych.

(2) Nowe naczynia krwionośne

Firma: Opracowany przez instytut ludzkich komórek macierzystych.

Czas wystawienia: Zatwierdzono do obrotu w Rosji 7 grudnia 2011 r., a następnie dopuszczono do obrotu na Ukrainie w 2013 r.

Wskazania: Leczenie chorób tętnic obwodowych, w tym ciężkiego niedokrwienia kończyn.

Uwagi: Neovasculgen to terapia genowa oparta na plazmidzie DNA, w której gen czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF) 165 jest konstruowany na szkielecie plazmidu i podawany pacjentom we wlewie.

(3) Kolategen

Firma: opracowany wspólnie przez Uniwersytet w Osace i firmy venture capital.

Czas wystawienia: Zatwierdzone przez japońskie Ministerstwo Zdrowia, Pracy i Opieki Społecznej do umieszczenia na liście w sierpniu 2019 r.

Wskazania: Leczenie ciężkiego niedokrwienia kończyn dolnych.

Uwagi: Collategene jest terapią genową opartą na plazmidzie, pierwszym rodzimym japońskim lekiem do terapii genowej produkowanym przez firmę AnGes.Głównym składnikiem tego leku jest nagi plazmid zawierający sekwencję genową ludzkiego czynnika wzrostu hepatocytów (HGF).Jeśli lek zostanie wstrzyknięty do mięśni kończyn dolnych, wyrażony HGF będzie sprzyjał tworzeniu się nowych naczyń krwionośnych wokół niedrożnych naczyń krwionośnych.Badania kliniczne potwierdziły jego skuteczność w leczeniu owrzodzeń.

KONIEC