• Facebook
  • Linkedin
  • youtube

Wraz z ciągłym rozwojem technologii biologii molekularnej związek między mutacjami genów a defektami i chorobami zyskał coraz głębsze zrozumienie.Kwasy nukleinowe cieszą się dużym zainteresowaniem ze względu na ich ogromny potencjał zastosowania w diagnostyce i leczeniu chorób.Leki kwasu nukleinowego odnoszą się do sztucznie syntetyzowanych fragmentów DNA lub RNA z funkcjami leczenia choroby.Takie leki mogą bezpośrednio oddziaływać na chorobotwórcze docelowe geny lub chorobotwórcze docelowe mRNA i odgrywać rolę w leczeniu chorób na poziomie genów.W porównaniu z tradycyjnymi lekami małocząsteczkowymi i lekami opartymi na przeciwciałach, leki zawierające kwasy nukleinowe mogą regulować ekspresję genów chorobotwórczych z korzenia i mają właściwości „leczenia objawów i leczenia pierwotnej przyczyny”.Leki zawierające kwasy nukleinowe mają również oczywiste zalety, takie jak wysoka skuteczność, niska toksyczność i wysoka specyficzność.Od czasu wprowadzenia na rynek pierwszego leku zawierającego kwasy nukleinowe, fomivirsenu sodu, w 1998 r., wiele leków zawierających kwasy nukleinowe zostało zatwierdzonych do leczenia klinicznego.

Leki na kwasy nukleinowe dostępne obecnie na rynku globalnym obejmują głównie antysensowny kwas nukleinowy (ASO), mały interferujący RNA (siRNA) i aptamery kwasu nukleinowego.Z wyjątkiem aptamerów kwasów nukleinowych (które mogą przekraczać 30 nukleotydów), leki kwasu nukleinowego to zazwyczaj oligonukleotydy złożone z 12 do 30 nukleotydów, znane również jako leki oligonukleotydowe.Ponadto miRNA, rybozymy i dezoksyrybozymy również wykazały wielką wartość rozwojową w leczeniu różnych chorób.Leki zawierające kwasy nukleinowe stały się dziś jedną z najbardziej obiecujących dziedzin badań i rozwoju biomedycyny.

Przykłady zatwierdzonych leków zawierających kwasy nukleinowe

asdsada

Antysensowny kwas nukleinowy

Technologia antysensowna to nowa technologia opracowywania leków oparta na zasadzie komplementacji zasad Watsona-Cricka, wykorzystująca specyficzne komplementarne fragmenty DNA lub RNA sztucznie syntetyzowane lub syntetyzowane przez organizm w celu specyficznej regulacji ekspresji docelowych genów.Antysensowny kwas nukleinowy ma sekwencję zasad komplementarną do docelowego RNA i może specyficznie się z nim wiązać.Antysensowne kwasy nukleinowe ogólnie obejmują antysensowny DNA, antysensowny RNA i rybozymy.Wśród nich, ze względu na cechy wysokiej stabilności i niskiego kosztu antysensownego DNA, antysensowny DNA zajmuje dominującą pozycję w obecnych badaniach i zastosowaniach leków antysensownych kwasów nukleinowych.

Fomivirsen sodu (nazwa handlowa Vitravene) został opracowany przez firmę Ionis Novartis.W sierpniu 1998 roku FDA zatwierdziła go do leczenia cytomegalowirusowego zapalenia siatkówki u pacjentów z obniżoną odpornością (głównie pacjentów z AIDS), stając się pierwszym lekiem na kwas nukleinowy wprowadzonym na rynek.Fomivirsen hamuje częściową ekspresję białka CMV poprzez wiązanie się ze specyficznym mRNA (IE2), regulując w ten sposób ekspresję genów wirusowych w celu osiągnięcia efektów terapeutycznych.Jednak ze względu na pojawienie się wysokoskutecznej terapii antyretrowirusowej, która znacznie zmniejszyła liczbę pacjentów, w 2002 i 2006 roku Novartis anulował dopuszczenie do obrotu leków Fomivirsen odpowiednio w Europie i Stanach Zjednoczonych, a produkt został zawieszony na rynku.

Mipomersen sodu (nazwa handlowa Kynamro) to lek ASO opracowany przez francuską firmę Genzyme.W styczniu 2013 roku FDA zatwierdziła go do leczenia homozygotycznej rodzinnej hipercholesterolemii.Mipomersen hamuje ekspresję białka ApoB-100 (apolipoproteiny) poprzez wiązanie się z ApoB-100mRNA, tym samym znacznie obniżając poziom cholesterolu w lipoproteinach o małej gęstości u ludzi, lipoprotein o małej gęstości i innych wskaźników, ale ze względu na skutki uboczne, takie jak toksyczność dla wątroby, 13 grudnia 2012 r. Tego samego dnia EMA odrzuciła również wniosek o pozwolenie na sprzedaż leku.

We wrześniu 2016 r. Eteplirsen (nazwa handlowa Exon 51) opracowany przez firmę Sarepta do leczenia dystrofii mięśniowej Duchenne'a (DMD) został zatwierdzony przez FDA.Pacjenci z DMD nie mogą normalnie eksprymować funkcjonalnego białka przeciwzanikowego z powodu mutacji w genie DMD w organizmie.Eteplirsen specyficznie wiąże się z eksonem 51 pre-messenger RNA (Pre-mRNA) białka, usuwa ekson 51 i przywraca niektóre dalsze geny. Normalna ekspresja, transkrypcja i translacja w celu uzyskania części dystrofiny, tak aby osiągnąć efekt terapeutyczny.

Nusinersen to lek ASO opracowany przez firmę Spinraza do leczenia rdzeniowego zaniku mięśni i został zatwierdzony przez FDA 23 grudnia 2016 r. W 2018 r. Inotesen opracowany przez Tegsedi do leczenia dziedzicznej amyloidozy transtyretynowej dorosłych został zatwierdzony przez FDA.W 2019 roku Golodirsen, opracowany przez firmę Sarepta do leczenia dystrofii mięśniowej Duchenne'a, został zatwierdzony przez FDA.Ma ten sam mechanizm działania co Eteplirsen, a jego miejscem działania jest egzon 53. W tym samym roku Volanesorsen, opracowany wspólnie przez Ionisand Akcea do leczenia rodzinnej hiperchylomikronemii, został zatwierdzony przez Europejską Agencję Leków (EMA).Volanesorsen reguluje metabolizm trójglicerydów poprzez hamowanie produkcji apolipoproteiny C-Ⅲ, ale ma też efekt uboczny polegający na obniżeniu poziomu płytek krwi.

 

Defibrotyd jest mieszaniną oligonukleotydów o właściwościach plazminy, opracowaną przez firmę Jazz.Zawiera 90% jednoniciowego DNA i 10% dwuniciowego DNA.Został zatwierdzony przez EMA w 2013 r., a następnie zatwierdzony przez FDA do leczenia ciężkich żył wątrobowych.Choroba okluzyjna.Defibrotyd może zwiększać aktywność plazminy, zwiększać aktywator plazminogenu, promować regulację w górę trombomoduliny i zmniejszać ekspresję czynnika von Willebranda i inhibitorów aktywatora plazminogenu w celu osiągnięcia efektów terapeutycznych

siRNA     

siRNA to mały fragment RNA o określonej długości i sekwencji, wytwarzany przez cięcie docelowego RNA.Te siRNA mogą specyficznie indukować degradację docelowego mRNA i osiągać efekty wyciszania genów.W porównaniu z chemicznymi lekami małocząsteczkowymi efekt wyciszania genów leków siRNA ma wysoką specyficzność i skuteczność.

11 sierpnia 2018 r. FDA zatwierdziła i oficjalnie wprowadziła na rynek pierwszy lek siRNA, patisyran (nazwa handlowa Onpattro).Jest to jeden z głównych kamieni milowych w historii rozwoju technologii interferencji RNA.Patisiran został opracowany wspólnie przez Alnylam i Genzyme, spółkę zależną Sanofi.Jest to lek siRNA do leczenia dziedzicznej amyloidozy, w której pośredniczy tyroksyna.W 2019 roku givosiran (nazwa handlowa Givlaari) został zatwierdzony przez FDA jako drugi lek siRNA do leczenia ostrej porfirii wątrobowej u dorosłych.W 2020 roku Alnylam opracował podstawowy lek typu I do leczenia dzieci i dorosłych.Lumasiran z wysoką oksalurią został zatwierdzony przez FDA.W grudniu 2020 r. EMA zatwierdziła Inclisiran, opracowany wspólnie przez Novartis i Alnylam do leczenia hipercholesterolemii lub dyslipidemii mieszanej u dorosłych.

Aptamer

Aptamery kwasu nukleinowego to oligonukleotydy, które mogą wiązać się z różnymi cząsteczkami docelowymi, takimi jak małe cząsteczki organiczne, DNA, RNA, polipeptydy lub białka z wysokim powinowactwem i specyficznością.W porównaniu z przeciwciałami, aptamery kwasów nukleinowych charakteryzują się prostą syntezą, niższym kosztem i szerokim zakresem celów oraz mają szerszy potencjał zastosowania leków w diagnostyce, leczeniu i zapobieganiu chorobom.

Pegaptanib jest pierwszym lekiem aptamerowym kwasu nukleinowego opracowanym przez firmę Valeant do leczenia wysiękowego zwyrodnienia plamki żółtej związanego z wiekiem i został zatwierdzony przez FDA w 2004 r. Następnie został zatwierdzony przez EMA i PMDA w styczniu 2006 r. i lipcu 2008 r. i wszedł na rynek.Pegaptanib hamuje angiogenezę poprzez połączenie struktury przestrzennej i czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego w celu uzyskania efektów terapeutycznych.Od tego czasu napotkał konkurencję ze strony podobnych leków Lucentis, a jego udział w rynku znacznie spadł.

Leki zawierające kwasy nukleinowe stały się gorącym punktem na rynku leków klinicznych i nowych leków ze względu na ich niezwykłe działanie lecznicze i krótki cykl rozwojowy.Jako nowy narkotyk, stawia czoła wyzwaniom, jednocześnie stawiając czoła możliwościom.Ze względu na swoje egzogenne właściwości specyficzność, stabilność i skuteczne dostarczanie kwasów nukleinowych stały się głównymi kryteriami oceny, czy oligonukleotydy mogą stać się wysoce skutecznymi lekami na bazie kwasów nukleinowych.Efekty poza celem zawsze były kluczowym punktem leków zawierających kwasy nukleinowe, których nie można zignorować.Jednak leki zawierające kwasy nukleinowe mogą wpływać na ekspresję genów chorobotwórczych z korzenia i mogą osiągnąć specyficzność sekwencji na poziomie pojedynczej zasady, co ma cechy „leczenia pierwotnej przyczyny i leczenia objawów”.Wobec zmienności coraz większej liczby chorób tylko leczenie genetyczne może przynieść trwałe rezultaty.Wraz z ciągłym doskonaleniem, doskonaleniem i postępem powiązanych technologii, leki zawierające kwasy nukleinowe reprezentowane przez antysensowne kwasy nukleinowe, siRNA i aptamery kwasów nukleinowych z pewnością zapoczątkują nową falę w leczeniu chorób i przemyśle farmaceutycznym.

Rwzmianki:

[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analiza rynku leków zawierających kwasy nukleinowe w moim kraju i środki zaradcze [J].Chinese Journal of Biological Engineering, 2021, 41(07): 99-109.

[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Postęp badań w dziedzinie farmakologii leków zawierających kwasy nukleinowe [J].Chinese Journal of Pharmaceuticals, 2020, 51(12): 1487-1496.

[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analiza skuteczności i postępu badawczego wprowadzonych do obrotu leków zawierających kwasy nukleinowe [J].Chinese Journal of New Drugs, 2019, 28(18): 2217-2224.

O autorze: Sha Luo, pracownik badań i rozwoju medycyny chińskiej, obecnie pracuje dla dużej krajowej firmy zajmującej się badaniami i rozwojem leków i jest zaangażowany w badania i rozwój nowych chińskich leków.

Produkty powiązane:

Zestaw Cell Direct RT-qPCR


Czas postu: 19 listopada 2021 r